Glaucoma là một nhóm bệnh lý dị hợp tử phức tạp và là nguyên nhân hàng đầu gây mù lòa không hồi phục trên toàn cầu. Đặc trưng bởi sự mất dần các tế bào hạch võng mạc (RGCs), tổn thương thị trường tiến triển và sự lõm hóa đặc trưng của đầu dây thần kinh thị giác, bệnh lý này thường đi kèm với tình trạng tăng nhãn áp (IOP) - yếu tố nguy cơ chính có thể can thiệp được. Trong số các thể lâm sàng, glaucoma góc mở nguyên phát (POAG) chiếm tỷ lệ cao nhất. Từ lâu, tính chất gia đình của POAG đã được thừa nhận rộng rãi trong giới lâm sàng với tỷ lệ có tiền sử gia đình dương tính lên tới 50%. Một nghiên cứu dịch tễ lớn tại Hà Lan của tác giả Wolfs và các cộng sự đã chỉ ra rằng, người thân thế hệ thứ nhất của bệnh nhân POAG có nguy cơ mắc bệnh lên tới 22%, so với chỉ 2.3% ở nhóm chứng - tương đương mức tăng nguy cơ từ 3 đến 9 lần. Điều này đặt ra một câu hỏi lớn cho các nhà khoa học: Bản chất di truyền nào đứng sau sự khởi phát và tiến triển của căn bệnh âm thầm này?
Bản chất di truyền phức tạp và cơ chế bệnh sinh phân tử
Sự hiểu biết của chúng ta về kiến trúc di truyền của POAG đã tiến hóa vượt bậc kể từ khi gen đầu tiên liên quan đến bệnh lý này - myocilin (MYOC) - được lập bản đồ và định danh. Ban đầu, các gen liên quan đến POAG chủ yếu được phát hiện thông qua các gia hệ lớn di truyền theo quy luật Mendel (trội hoặc lặn trên nhiễm sắc thể thường), nơi đột biến ở một gen đơn lẻ là đủ để gây bệnh. Tuy nhiên, trên thực tế lâm sàng, phần lớn các trường hợp POAG không tuân theo quy luật di truyền đơn giản này. Thay vào đó, POAG được xem là một tính trạng di truyền phức tạp (complex trait), kết quả của sự tương tác đa gen (polygenic) kết hợp với các yếu tố môi trường.
Để hiểu tại sao di truyền học POAG lại phức tạp đến vậy, chúng ta cần nhìn vào cơ chế sinh lý bệnh tại các cấu trúc đích của mắt:
- Myocilin (MYOC): Nằm trên locus GLC1A (nhiễm sắc thể 1q23-q24). Gen này mã hóa cho protein myocilin, một thành phần được biểu hiện mạnh mẽ tại vùng bè (trabecular meshwork - TM) khi có kích thích bởi glucocorticoid. Ở trạng thái sinh lý bình thường, protein này được bài tiết vào thủy dịch thông qua các túi ngoại bào (exosomes) để duy trì cân bằng nội môi vùng bè. Tuy nhiên, các đột biến dạng sai nghĩa (missense) hoặc vô nghĩa (nonsense) khiến protein bị cuộn gập sai cấu trúc, không thể bài tiết và tích tụ lại bên trong tế bào vùng bè. Sự tích tụ này gây stress lưới nội chất, dẫn đến chết tế bào vùng bè, tăng trở lực thoát lưu thủy dịch và hậu quả là tăng nhãn áp nghiêm trọng.
- Optineurin (OPTN): Định vị tại locus GLC1E (nhiễm sắc thể 10p13). Khác với MYOC, các biến thể của OPTN thường liên quan chặt chẽ đến thể glaucoma nhãn áp bình thường (NTG). Về mặt sinh lý, optineurin đóng vai trò bảo vệ thần kinh bằng cách ức chế quá trình chết chương trình (apoptosis) của tế bào hạch võng mạc thông qua việc điều hòa ngược con đường NF-kB do TNF-alpha kích hoạt. Đột biến đặc trưng E50K trên gen OPTN làm mất khả năng dịch chuyển của protein này từ bộ máy Golgi vào nhân tế bào, đồng thời tăng liên kết với kinase TBK1, thúc đẩy quá trình chết của tế bào hạch võng mạc ngay cả khi nhãn áp hoàn toàn bình thường.
- WDR36 (WD40-Repeat 36): Nằm trên locus GLC1G (nhiễm sắc thể 5q22.1). Protein này tham gia vào quá trình xử lý RNA ribosome và tương tác với con đường đáp ứng stress p53. Các biến thể của WDR36 thường đóng vai trò như một yếu tố làm tăng độ nhạy cảm với bệnh hơn là nguyên nhân trực tiếp gây bệnh.
Các locus nhiễm sắc thể và biến thể gen liên quan đến Glaucoma góc mở nguyên phát
Sự phát triển của các kỹ thuật sinh học phân tử, từ phân tích liên kết di truyền truyền thống (linkage analysis) trong các gia hệ đến nghiên cứu tương quan toàn bộ hệ gen (GWAS) trên các cỡ mẫu lớn, đã giúp xác định hàng loạt locus và biến thể gen liên quan đến POAG. Dưới đây là bảng tổng hợp các locus nhiễm sắc thể chính và các biến thể gen đã được xác định:
| Locus | Vị trí nhiễm sắc thể | Gen ứng viên | Kiểu hình lâm sàng đặc trưng |
|---|---|---|---|
| GLC1A | 1q23-q24 | MYOC | Glaucoma khởi phát ở người trẻ (JOAG), nhãn áp rất cao, thường cần can thiệp phẫu thuật sớm. |
| GLC1E | 10p13 | OPTN | Glaucoma nhãn áp bình thường (NTG), tổn thương thị trường tiến triển nhanh, lõm đĩa thị sâu. |
| GLC1G | 5q22.1 | WDR36 | Glaucoma góc mở nguyên phát khởi phát ở người trưởng thành, tăng độ nhạy cảm với bệnh. |
| GLC1B | 2cen-q13 | Chưa xác định | POAG khởi phát ở người trưởng thành. |
| GLC1C | 3q21-q24 | Chưa xác định | POAG khởi phát muộn ở người trưởng thành. |
Bên cạnh các gen chính này, y văn cũng ghi nhận hơn 20 biến thể gen khác có liên quan đến POAG và NTG trên các quần thể khác nhau, bao gồm APOE (liên quan đến thoái hóa thần kinh), OPA1 (liên quan đến teo gai thị di truyền trội), CYP1B1 (thường gặp trong glaucoma bẩm sinh nhưng cũng liên quan đến POAG khởi phát sớm), và các cytokine viêm như TNF-alpha, IL-1.
Nhìn nhận lâm sàng và những khoảng trống trong y văn hiện tại
Mặc dù các nghiên cứu di truyền học đã đạt được những bước tiến khổng lồ, việc áp dụng vào thực hành lâm sàng hàng ngày vẫn đối mặt với nhiều thách thức và mâu thuẫn. Một trong những cạm bẫy lớn nhất là tính đa dạng chủng tộc của các biến thể di truyền. Ví dụ, biến thể của gen OPA1 liên quan chặt chẽ đến NTG ở quần thể người Nhật Bản và người da trắng, nhưng lại hoàn toàn không tìm thấy mối liên quan nào ở nhóm bệnh nhân POAG tăng nhãn áp là người Mỹ gốc Phi hoặc người Tây Phi.
"Chúng ta không thể áp dụng một công thức di truyền duy nhất cho mọi bệnh nhân. Sự tương tác giữa các gen bổ trợ (modifier genes) và các yếu tố môi trường như chế độ dinh dưỡng, lối sống đóng vai trò quyết định việc một kiểu gen có biểu hiện thành kiểu hình lâm sàng hay không. Ngay cả với đột biến MYOC, một số cá thể đồng hợp tử đối với đột biến Gln368Stop lại hoàn toàn không biểu hiện triệu chứng lâm sàng của glaucoma."
Hơn nữa, các phương pháp phân tích liên kết truyền thống chỉ giải thích được chưa đầy 10% gánh nặng di truyền của POAG trong cộng đồng. 90% còn lại nằm ở các tương tác đa gen phức tạp và các biến thể số lượng bản sao (CNVs) chưa được khai phá hết. Điều này đòi hỏi lâm sàng phải có cái nhìn thận trọng khi tư vấn di truyền cho bệnh nhân.
Định hướng thực hành lâm sàng cho bác sĩ nhãn khoa
- Khai thác kỹ tiền sử gia đình: Đây vẫn là công cụ tầm soát rẻ tiền và hiệu quả nhất. Hãy chủ động tầm soát định kỳ cho tất cả người thân thế hệ thứ nhất của bệnh nhân POAG, đặc biệt khi họ bước sang tuổi 40.
- Cảnh giác với đột biến MYOC ở bệnh nhân trẻ: Khi gặp một bệnh nhân trẻ tuổi (dưới 35 tuổi) có nhãn áp tăng rất cao, tổn thương thị trường tiến triển nhanh và đáp ứng kém với thuốc tra tại chỗ, hãy nghĩ đến thể JOAG do đột biến MYOC và cân nhắc chỉ định can thiệp phẫu thuật (như mở góc, cắt bè) sớm hơn thông thường.
- Nhận diện thể NTG tiến triển nhanh do đột biến OPTN (E50K): Đối với bệnh nhân NTG có tổn thương đĩa thị nặng nề ở độ tuổi còn trẻ, đột biến E50K có thể là nguyên nhân. Những bệnh nhân này cần một mục tiêu nhãn áp đích thấp hơn và theo dõi sát sao hơn vì tốc độ tiến triển bệnh của họ nhanh hơn đáng kể so với nhóm NTG không mang đột biến.
- Cá thể hóa trong tư vấn di truyền: Tránh việc lạm dụng các xét nghiệm di truyền thương mại diện rộng khi chưa xác định rõ mối tương quan chủng tộc của bệnh nhân, đồng thời luôn kết hợp đánh giá các yếu tố nguy cơ lâm sàng kinh điển.
Tài liệu tham khảo:
Allingham, R. R., & Liu, Y. (2010). The Genetics of Primary Open-Angle Glaucoma: A Review. In: Encyclopedia of the Eye (Adapted from Experimental Eye Research, 2009, 88(4): 837–844). Elsevier Ltd. DOI: 10.1016/j.exer.2008.05.011.