Trên lâm sàng võng mạc, không ít lần chúng ta đối diện với những tổn thương sẹo hoàng điểm hình đĩa hoặc khuyết tật dạng giả coloboma tồn tại qua nhiều thập kỷ. Phản xạ lâm sàng ban đầu thường hướng người thầy thuốc đến các căn nguyên mắc phải thường gặp như sẹo hắc võng mạc do nhiễm Toxoplasma cũ, thoái hóa hoàng điểm tuổi già (AMD) thể ướt giai đoạn muộn đã xơ hóa thoái triển, hay biến chứng của cận thị nặng thoái hóa. Tuy nhiên, khi tổn thương xuất hiện đối xứng hai mắt trên một bệnh nhân có diễn tiến thị lực suy giảm đột ngột tại mắt còn lại, một bức tranh bệnh học sâu sắc hơn đòi hỏi phải được lật mở.
Trường hợp bệnh nhân nam 60 tuổi đến khám với tiền sử mắt phải mờ từ 30 năm trước và mắt trái mới giảm thị lực gần đây làm mất khả năng lái xe là một điển hình lâm sàng kinh điển. Khám đáy mắt ghi nhận vùng teo lõm trung tâm kèm xơ hóa dưới võng mạc đối xứng hai mắt, nhưng tại mắt trái xuất hiện thêm một đám xuất huyết dưới võng mạc kín đáo cạnh rìa tổn thương teo. Sự xuất hiện của xuất huyết mới trên nền sẹo cũ đặt ra thách thức: Đây là một tiến trình thoái hóa đơn thuần hay một đợt bùng phát tân mạch hắc mạc (CNV) thứ phát trên nền một bệnh võng mạc di truyền hiếm gặp?
Bản chất sinh học phân tử và cơ chế bệnh sinh của PRDM13
Loạn dưỡng hoàng điểm North Carolina (North Carolina Macular Dystrophy - NCMD) là một bệnh lý di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường với tính thâm nhập hoàn toàn nhưng biểu hiện kiểu hình vô cùng đa dạng. Locus di truyền đầu tiên liên quan đến bệnh lý hoàng điểm di truyền được định danh chính là MCDR1 tại vị trí nhiễm sắc thể 6q16.2. Điểm đặc sắc về mặt di truyền học phân tử của NCMD nằm ở chỗ: đột biến gây bệnh không nằm trên các exon mã hóa protein mà nằm tại vùng không mã hóa (noncoding region) thuộc vị trí nhạy cảm DNASE1, cách thượng nguồn gen PRDM13 khoảng 12 kb.
Gen PRDM13 mã hóa cho một yếu tố phiên mã võng mạc đóng vai trò then chốt trong quá trình biệt hóa và phát triển cấu trúc hoàng điểm bình thường ở loài linh trưởng. Sự biến đổi điểm dị hợp tử (như biến thể V1: chr6:100040906 G>T) tại vùng điều hòa này phá vỡ kiểm soát biểu hiện gen trong quá trình tạo phôi, dẫn đến khiếm khuyết phát triển cấu trúc biểu mô sắc tố võng mạc (RPE), màng Bruch và lớp mạch hắc mạc tại hoàng điểm ngay từ khi sinh ra. Trên nền khiếm khuyết giải phẫu bẩm sinh này, sự mỏng đi của hắc mạc và gián đoạn màng Bruch tạo điều kiện thuận lợi cho mạng mạch máu mầm mống từ hắc mạc xâm lấn lên khoang dưới võng mạc, hình thành tân mạch hắc mạc (CNV) thứ phát ở bất kỳ giai đoạn nào của cuộc đời.
Bức tranh lâm sàng đa thế hệ và đáp ứng với liệu pháp kháng VEGF
Phân tích phả hệ 3 thế hệ trên cùng một gia đình cho thấy rõ nét tính biến thiên kiểu hình ngoạn mục của NCMD dù mang cùng một đột biến gen dị hợp tử. Trong khi bệnh nhân thế hệ I (I-1) mang tổn thương độ 3 nặng nề kèm biến chứng CNV, thì người con trai 40 tuổi (II-2) chỉ biểu hiện các ổ drusen hoàng điểm trung tâm (Độ 1) với thị lực hoàn toàn bình thường. Hai người cháu (III-1 và III-2) lần lượt biểu hiện tổn thương xơ hóa dưới hoàng điểm (sẹo do CNV thoái triển sớm) và biến dạng lõm giả mụn nước (shallow staphyloma-like) kèm lắng đọng dưới võng mạc.
Tại ca chỉ điểm (I-1), chụp cắt lớp quang học (OCT) phát hiện dịch trong võng mạc và dịch dưới võng mạc phía mũi tổn thương teo mắt trái, khẳng định sự hiện diện của màng tân mạch đang hoạt động. Bệnh nhân được can thiệp tiêm kháng VEGF nội nhãn (Bevacizumab 1.25 mg/0.05 mL) theo phác đồ Treat-and-Extend. Sau 5 mũi tiêm ở mắt phải và 8 mũi tiêm ở mắt trái, dịch nội võng mạc và dưới võng mạc đã thoái triển hoàn toàn, thị lực cải thiện từ 20/400 lên 20/50 (mắt phải) và từ 20/100 lên 20/150 (mắt trái).
| Phân loại NCMD | Đặc điểm hình thái đáy mắt | Biểu hiện trên OCT & Chức năng | Ca lâm sàng đối chiếu |
|---|---|---|---|
| Độ 1 (Grade 1) | Drusen rải rác hoặc tập trung tại trung tâm hoàng điểm | Lắng đọng tăng phản xạ dưới võng mạc; Thị lực bảo tồn bình thường | Ca II-2 (40 tuổi, con trai) |
| Độ 2 (Grade 2) | Drusen hợp lưu, mất biểu mô sắc tố võng mạc hoặc sẹo hình đĩa | Màng xơ hóa dưới võng mạc (dấu tích CNV cũ); Giảm thị lực nhẹ đến trung bình | Ca III-1 (9 tuổi, cháu gái) |
| Độ 3 (Grade 3) | Tổn thương khuyết lõm lớn dạng giả coloboma trung tâm, kèm xơ hóa bao quanh | Teo lõm toàn bộ các lớp võng mạc - hắc mạc, hốc khuyết hắc mạc; Nguy cơ bùng phát CNV hoạt tính | Ca I-1 (60 tuổi, ca chỉ điểm) |
Nghịch lý lâm sàng và tiếp cận chẩn đoán phân biệt chuyên sâu
Một trong những hiện tượng lâm sàng kinh điển của NCMD là sự bất tương xứng giữa hình thái học và chức năng: bệnh nhân có thể mang tổn thương teo lõm hoàng điểm trông rất trầm trọng (khuyết tật dạng coloboma) nhưng vẫn duy trì thị lực hữu dụng đáng ngạc nhiên trong nhiều năm nếu không có biến chứng tân mạch xuất huyết. Ngược lại, sự sụt giảm thị lực đột ngột ở một bệnh nhân có tiền sử tổn thương đáy mắt ổn định phải luôn được cảnh giác cao độ với sự xuất hiện của CNV thứ phát.
"Tân mạch hắc mạc trên nền loạn dưỡng hoàng điểm di truyền không phải là dấu chấm hết của thị lực. Nếu được phát hiện sớm và can thiệp tích cực bằng thuốc ức chế VEGF, các tổn thương xuất tiết hoàn toàn có thể đảo ngược, mang lại sự phục hồi chức năng vượt ngoài mong đợi ban đầu."
Về mặt chẩn đoán hình ảnh, chụp mạch huỳnh quang (FA) trong NCMD có thể chỉ biểu hiện tăng huỳnh quang thì muộn do bắt màu mô sẹo (staining) mà không thấy rõ mạng tân mạch huỳnh quang kinh điển do bị che lấp bởi tổ chức xơ hóa và teo biểu mô sắc tố. Do đó, OCT đa lát cắt phân giải cao đóng vai trò sống còn trong việc phát hiện các bọng dịch nội võng mạc, dịch dưới võng mạc và theo dõi đáp ứng điều trị giải phẫu.
Định hình tư duy lâm sàng trong tiếp cận sẹo hoàng điểm
- Cảnh giác trước tổn thương hai mắt: Khi phát hiện tổn thương sẹo hoặc teo hoàng điểm đối xứng hai bên, luôn chủ động khai thác tiền sử gia đình, vẽ cây phả hệ và nghĩ tới các bệnh lý võng mạc di truyền (như NCMD, bệnh Best) thay vì quy chụp cho các nguyên nhân viêm nhiễm mắc phải hay thoái hóa đơn thuần.
- Tìm kiếm biến chứng CNV tiềm ẩn: Bất kỳ đợt suy giảm thị lực tiến triển mới nào trên nền tổn thương hoàng điểm bẩm sinh ổn định đều cần được thực hiện OCT khẩn cấp để tầm soát tân mạch hắc mạc thứ phát.
- Chỉ định Anti-VEGF kịp thời: CNV thứ phát sau NCMD đáp ứng rất tốt với các thuốc kháng VEGF nội nhãn theo phác đồ cá thể hóa (Treat-and-Extend), giúp bảo tồn và cải thiện thị lực hiệu quả.
- Giá trị của xét nghiệm di truyền học: Giải trình tự gen phân tích biến thể vùng điều hòa thượng nguồn gen PRDM13 (locus MCDR1) là tiêu chuẩn vàng giúp xác lập chẩn đoán xác định, hỗ trợ tư vấn di truyền chính xác cho các thế hệ trong gia đình.
Tài liệu tham khảo:
Daniel F. Kiernan, Kent W. Small. Long-Standing Macular Scars. In: Clinical Cases in Medical Retina. Springer / Wolters Kluwer Health; 2025:100-106.