Trong thực hành lâm sàng Nhãn khoa, Glaucoma ở trẻ em và người trẻ tuổi luôn là một thách thức lớn đối với các bác sĩ điều trị. Không giống như Glaucoma góc mở nguyên phát ở người lớn vốn liên quan đến quá trình lão hóa và thoái hóa vi cấu trúc, các thể Glaucoma xuất hiện sớm ở lứa tuổi nhi khoa hay thanh thiếu niên thường bắt nguồn từ những sai sót tinh vi trong quá trình phát triển phôi thai của đường thoát lưu thủy dịch. Nhận thức y văn trước đây thường chỉ dừng lại ở các mô tả hình thái bên ngoài như dải mống mắt dính góc hay đục giác mạc trung tâm. Tuy nhiên, sự phát triển của sinh học phân tử và kính hiển vi điện tử đã mở ra một tầm nhìn hoàn toàn mới: bản chất của các rối loạn này nằm ở sự rối loạn di cư của tế bào mào thần kinh, sự biến đổi bất thường của chất nền ngoại bào và sự khiếm khuyết trong phản ứng biệt hóa kênh thoát lưu. Việc thấu hiểu tường tận tiến trình phát triển phôi thai của vùng góc tiền phòng không chỉ giúp người thầy thuốc giải thích được căn nguyên triệu chứng mà còn là chìa khóa vàng để tiên lượng, chỉ định phẫu thuật chính xác và tư vấn di truyền cho gia đình bệnh nhân.
Nguồn gốc mào thần kinh và tiến trình hình thành góc tiền phòng
Đường thoát lưu thủy dịch của mắt người – bao gồm vùng màng lưới vùng bọt (trabecular meshwork) và ống Schlemm – có nguồn gốc phôi thai vô cùng phức tạp và tinh vi. Mặc dù nhãn cầu khởi đầu từ sự phình ra của não trước để tạo thành túi thị và bọng thị (có nguồn gốc ngoại bì thần kinh), hầu hết các cấu trúc nâng đỡ và mô đệm của tiền phòng lại được hình thành từ trung mô nhãn khoa (ocular mesenchyme). Các nghiên cứu định vị số phận tế bào (fate-mapping) đã chứng minh rằng phần lớn trung mô nhãn khoa này bắt nguồn từ mào thần kinh đầu (cranial neural crest), kết hợp với một đóng góp nhỏ từ trung mô bên trục đầu (cranial paraxial mesoderm).
Sự hình thành vùng góc tiền phòng diễn ra theo một chuỗi sự kiện được điều hòa nghiêm ngặt theo không gian và thời gian qua các giai đoạn chính:
- Tuần thứ 6 của thai kỳ: Tế bào trung mô bắt đầu di cư vào khoảng không giữa ngoại bì bề mặt và biểu mô thủy tinh thể. Lớp tế bào này sau đó ngưng kết lại để tạo thành nội mô giác mạc, trong khi các tế bào di cư tiếp theo sẽ chen vào giữa ngoại bì bề mặt và nội mô giác mạc tương lai để tạo nên nhu mô giác mạc và biệt hóa thành các nguyên bào sợi giác mạc (keratocytes).
- Tuần thứ 15 đến 17 của thai kỳ: Ngay sau khi cốc thị kéo dài để tạo thành thể mi và mống mắt, các tế bào trung mô có nguồn gốc mào thần kinh tập trung tạo thành một khối tế bào đặc tại góc tiền phòng. Khối tế bào này trải rộng lên bề mặt trước của thể mi và mống mắt đang phát triển.
- Từ tháng thứ 5 đến tháng thứ 9 của thai kỳ: Các tế bào trung mô tại góc bắt đầu phân tách nhau ra bởi các khoảng trống nhỏ chứa dịch. Chất nền ngoại bào bắt đầu lắng đọng vào các khoảng trống này, đồng thời các mạch máu từ vùng củng mạc kế cận phát triển về phía góc. Tế bào màng lưới sắp xếp lại thành các dải hoặc lá màng lưới (trabecular beams/lamellae) được bao phủ bởi các tế bào màng lưới dẹt. Song song đó, các mạch máu củng mạc hợp lại tạo thành ống Schlemm chạy dọc chu vi.
- Sự di chuyển về phía sau của góc tiền phòng: Một hiện tượng tái cấu trúc quan trọng là sự di chuyển dần về phía sau của bờ chu vi tiền phòng và góc tiền phòng. Nhờ quá trình này, bề mặt trước của màng lưới xốp mới được bộc lộ hoàn toàn vào trong tiền phòng để tiếp xúc trực tiếp với thủy dịch. Sự hoàn thiện cơ bản diễn ra quanh thời điểm sinh, nhưng sự tinh chỉnh vi cấu trúc vẫn tiếp tục trong vài năm đầu đời.
Tại vùng tiếp giáp giữa các lá màng lưới và lớp nội mô của ống Schlemm, một số tế bào trung mô giữ dạng hình sao và hình thành các liên kết tế bào - tế bào với cả tế bào nội mô ống Schlemm và tế bào màng lưới. Đây chính là màng lưới cạnh ống (juxtacanalicular meshwork hay cribriform layer) – nơi đóng vai trò then chốt nhất trong việc tạo ra trở kháng kiểm soát dòng thoát thủy dịch của mắt.
Các thể lâm sàng loạn phát tiền phòng và đột biến gen liên quan
Khi tiến trình di cư, biệt hóa hoặc tái cấu trúc của trung mô nhãn khoa bị gián đoạn, một phổ bệnh lý rộng lớn có tên gọi chung là loạn phát tiền phòng (Anterior Segment Dysgenesis - ASD) sẽ xuất hiện. Điểm chung nguy hiểm của các bệnh lý này là nguy cơ phát triển Glaucoma thứ phát rất cao (thường chiếm tới 50–70% số trường hợp) do đường thoát lưu thủy dịch bị biến dạng hoặc không thể trưởng thành chức năng.
Hội chứng Axenfeld-Rieger (ARS)
Hội chứng Axenfeld-Rieger đại diện cho một phổ di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường. Về mặt lâm sàng, hội chứng này được chia thành các thể khiếm khuyết mức độ khác nhau:
- Bất thường Axenfeld (Axenfeld anomaly): Đặc trưng bởi dải mống mắt bám vào phôi độc sau (posterior embryotoxon) – bản chất là đường Schwalbe nhô to và dời vào trong, xuất hiện dưới dạng một vòng đục ở chu vi giác mạc.
- Bất thường Rieger (Rieger anomaly): Bao gồm các dấu hiệu của bất thường Axenfeld kèm theo các dính mống mắt - giác mạc ở vùng cận chu vi, teo nhu mô mống mắt nghiêm trọng, lệch đồng tử (corectopia) và đa đồng tử (polycoria).
- Hội chứng Rieger (Rieger syndrome): Xuất hiện khi các bất thường tại mắt đi kèm với khiếm khuyết toàn thân mang tính hệ thống như bất thường về răng (mất răng, răng nhỏ), bất thường xương mặt (thiếu mầm xương hàm trên), hoặc nếp da thừa quanh rốn.
Phân tử di truyền học đã xác định nguyên nhân hàng đầu của ARS là do đột biến mất chức năng hoặc giảm liều lượng gen (haploinsufficiency) ở hai gen mã hóa cho yếu tố phiên mã quan trọng: PITX2 (trên nhiễm sắc thể 4q25) và FOXC1 (trên nhiễm sắc thể 6p25). Khoảng 50% bệnh nhân ARS sẽ phát triển Glaucoma người trẻ (Juvenile Glaucoma).
Bất thường Peters (Peters Anomaly)
Bất thường Peters là một thể ASD nghiêm trọng hơn, đặc trưng bởi tình trạng đục giác mạc trung tâm (leukoma) đi kèm với sự mất liên tục hoặc khuyết thiếu lớp nội mô giác mạc và màng Descemet ở khu vực tương ứng. Thủy tinh thể có thể dính vào mặt sau vùng đục giác mạc (gây đục thủy tinh thể cực trước). Bệnh lý này thường kèm theo dính mống mắt - giác mạc xuất phát từ bờ đồng tử. Đột biến ở các yếu tố phiên mã như PITX2, PITX3, FOXC1, FOXE3, MAF, SOX11, và PAX6 đều đã được ghi nhận. Khoảng 50–70% trẻ mắc bất thường Peters bị Glaucoma nhãn áp cao tiến triển.
Hội chứng Không mống mắt (Aniridia) và Glaucoma bẩm sinh nguyên phát (PCG)
Đột biến dị hợp tử trên gen PAX6 – gen nhạc trưởng điều hòa sự phát triển nhãn cầu – dẫn đến hội chứng Không mống mắt (Aniridia). Ngoài việc teo mống mắt diện rộng, bệnh nhân còn bị đục giác mạc, đục thủy tinh thể, thiểu sản hoàng điểm và khoảng 50–70% mắc Glaucoma. Trong khi đó, Glaucoma bẩm sinh nguyên phát (PCG) lại xuất hiện do khiếm khuyết di truyền lặn trên gen CYP1B1 (mã hóa enzyme cytochrome P4501B1), khiến mống mắt và thể mi không thoái lùi về phía sau trong thời kỳ phôi thai, dẫn đến cựa củng mạc bị che phủ và đường thoát lưu bị cản trở.
Dưới đây là bảng tổng hợp so sánh các thể loạn phát tiền phòng chính, các gen thủ phạm và cơ chế gây ra Glaucoma:
| Hội chứng / Bệnh lý | Gen thủ phạm chính | Đặc điểm hình thái lâm sàng | Tỷ lệ Glaucoma | Cơ chế bệnh sinh Glaucoma |
|---|---|---|---|---|
| Axenfeld-Rieger (ARS) | PITX2, FOXC1 | Phôi độc sau, dính mống mắt - giác mạc, teo mống mắt, lệch/đa đồng tử, bất thường răng/mặt. | ~ 50% | Lắng đọng bất thường chất nền ngoại bào (ECM) vùng cạnh ống; biến dạng cấu trúc góc. |
| Bất thường Peters | PAX6, PITX2, FOXC1, FOXE3... | Đục giác mạc trung tâm, khuyết nội mô/màng Descemet, dính mống mắt/thủy tinh thể - giác mạc. | 50 - 70% | Cản trở cơ học tại góc tiền phòng kèm theo sự loạn phát vi cấu trúc màng lưới. |
| Không mống mắt (Aniridia) | PAX6 | Khuyết/teo mống mắt gần hoàn toàn, bệnh giác mạc, đục thủy tinh thể, thiểu sản hoàng điểm. | 50 - 70% | Màng lưới xốp không biệt hóa được và không có ống Schlemm. |
| Glaucoma bẩm sinh (PCG) | CYP1B1 | Mắt trâu (buphthalmos), đục giác mạc, rách màng Descemet (đường Haab), lõm đĩa thị sâu. | 100% | Mống mắt/thể mi không thoái lùi về sau; chèn ép cản trở đường thoát lưu thủy dịch. |
Phân tích vi cấu trúc siêu vi và cơ chế tăng trở kháng thoát lưu
Một câu hỏi lâm sàng rất lớn đặt ra là: Tại sao ở nhiều bệnh nhân hội chứng Axenfeld-Rieger, góc tiền phòng soi góc vẫn thấy
Tài liệu tham khảo:
Tamm, E. R. (2010). The Development of the Aqueous Humor Outflow Pathway. In: D. A. Dartt, J. C. Besharse, & R. Dana (Eds.), Encyclopedia of the Eye (pp. 16–21). Academic Press. doi:10.1016/B978-0-12-374203-2.00249-1