Trong lịch sử y khoa, còi xương và hạ calci máu từng được coi là hệ quả kinh điển của tình trạng thiếu hụt vitamin D dinh dưỡng do chế độ ăn nghèo nàn hoặc thiếu ánh nắng mặt trời. Tuy nhiên, qua nhiều thập kỷ quan sát lâm sàng, các nhà nhi khoa và nội tiết nhận thấy một nhóm bệnh nhân đặc biệt: những trẻ còi xương nặng, hạ calci máu kéo dài dù đã được bổ sung vitamin D liều chuẩn, hoặc ngược lại, những trẻ nhũ nhi xuất hiện tăng calci máu cấp tính nguy hiểm dù không hề tiếp xúc quá liều vitamin D ngoài da hay qua đường uống. Sự tồn tại của những ca bệnh bí ẩn này đã thúc đẩy việc phát hiện các rối loạn di truyền đơn gen ảnh hưởng đến sự tổng hợp, phản ứng thụ thể và sự thoái biến của vitamin D.
Sự ra đời của các kỹ thuật chẩn đoán di truyền phân tử tiên tiến đã chứng minh rằng: còi xương không chỉ là một bệnh lý dinh dưỡng đơn thuần. Nhận diện sớm các rối loạn chuyển hóa di truyền hiếm gặp này là chìa khóa then chốt để ngăn ngừa biến chứng vĩnh viễn như biến dạng xương nặng, lùn bẩm sinh, nhiễm calci thận (nephrocalcinosis) hay suy thận giai đoạn cuối. Hơn thế nữa, bối cảnh này đặt ra một thách thức lớn trên lâm sàng: sự thất bại của phác đồ bổ sung vitamin D thông thường bắt buộc bác sĩ phải truy tìm nguyên nhân ở cấp độ gen và enzym.
Bản chất sinh lý bệnh và mạng lưới enzym chuyển hóa Vitamin D
Để hiểu rõ cơ chế của các rối loạn di truyền, trước hết cần nắm vững con đường chuyển hóa hai bước phức tạp của vitamin D trong cơ thể người. Tiền chất 7-dehydrocholesterol (7-DHC) tại da dưới tác động của tia UVB sẽ chuyển thành previtamin D, sau đó qua đẳng phân nhiệt để tạo thành Vitamin D3 (cholecalciferol). Ngoài ra, nguồn vitamin D ngoại sinh từ thực phẩm bao gồm ergocalciferol (D2) và cholecalciferol (D3).
Hành trình hoạt hóa sinh học đòi hỏi hai phản ứng hydroxyl hóa nối tiếp nhau tại hai cơ quan đích:
- Bước 1 (Tại gan): Enzym microsomal P450 25-hydroxylase (mã hóa bởi gen CYP2R1) thực hiện gắn nhóm hydroxyl tại vị trí C-25 để tạo ra 25(OH)D (calcidiol). Đây là dạng vitamin D tuần hoàn chính trong máu và là chỉ số phản ánh chính xác nhất trữ lượng vitamin D của cơ thể.
- Bước 2 (Tại ống thận gần): Enzym ty thể cytochrome P450 1-alpha-hydroxylase (mã hóa bởi gen CYP27B1) tiếp tục hydroxyl hóa 25(OH)D tại vị trí C-1, tạo thành 1,25(OH)2D (calcitriol) — dạng hormone có hoạt tính sinh học mạnh nhất. Hoạt tính của CYP27B1 chịu sự điều hòa chặt chẽ: được kích thích bởi PTH và tình trạng giảm calci/phosphat máu, nhưng bị ức chế bởi FGF23 và chính calcitriol.
Sau khi được tạo ra, calcitriol gắn vào Thụ thể Vitamin D (VDR) tại nhân tế bào đích, tạo phức hợp dị thể với Retinoid X Receptor (RXR). Phức hợp này liên kết với các yếu tố đáp ứng vitamin D (VDRE) trên DNA để điều hòa phiên mã hàng loạt gen chịu trách nhiệm hấp thu calci và phosphat tại ruột, tái hấp thu tại thận và khoáng hóa xương.
Ngược lại, để tránh ngộ độc, cơ thể sử dụng enzym 24-hydroxylase (mã hóa bởi gen CYP24A1) và CYP3A4 để thoái biến 25(OH)D và 1,25(OH)2D thành các chất không có hoạt tính như acid calcitroic và bất hoạt qua đường mật. Bất kỳ đột biến gen nào làm suy giảm hoặc tăng cường chức năng của các gen (CYP27B1, CYP2R1, VDR, CYP3A4, CYP24A1, SLC34A1) đều dẫn đến một hình thái bệnh lý lâm sàng riêng biệt.
Phân loại di truyền và dữ liệu lâm sàng cốt lõi
Các rối loạn chuyển hóa vitamin D hiếm gặp được chia thành 4 nhóm chính dựa trên vị trí sai sót sinh hóa: Rối loạn tổng hợp, Rối loạn chức năng thụ thể/dẫn truyền tín hiệu, Tăng thoái biến và Rối loạn tăng nhạy cảm/bất hoạt vitamin D.
| Bệnh lý | Gen bị ảnh hưởng / Kiểu di truyền | Kiểu hình sinh hóa đặc trưng | Biểu hiện lâm sàng nổi bật |
|---|---|---|---|
| VDDR1A (Còi xương phụ thuộc VD loại 1A) | CYP27B1 (12q13) Lặn trên nhiễm sắc thể thường (AR) | Hạ Ca, hạ Pi máu, ALP tăng rất cao, PTH tăng (cường giáp thứ phát), 1,25(OH)2D giảm hoặc không đo được, 25(OH)D bình thường/tăng. | Khởi phát 2–24 tháng tuổi. Còi xương nặng, trán bướu, cổ tay rộng, chân vòng kiềng, giảm trương lực cơ, co giật do hạ Ca máu. Đáp ứng với Calcitriol/Alfacalcidiol. |
| VDDR1B (Còi xương phụ thuộc VD loại 1B) | CYP2R1 (11p15.2) Lặn/Bán trội (AR/Semidominant) | Hạ Ca máu, hạ Pi máu, ALP tăng, 25(OH)D giảm rất thấp, 1,25(OH)2D bình thường hoặc giảm nhẹ. | Biến dạng xương, chậm phát triển, gãy xương tái diễn. Đáp ứng kém với vitamin D liều thông thường, cần liều dược lý Cholecalciferol hoặc bổ sung Calcifediol. Biểu hiện giảm nhẹ khi trưởng thành. |
| VDDR2A (Còi xương phụ thuộc VD loại 2A) | VDR (12q13.11) Lặn trên nhiễm sắc thể thường (AR) | Hạ Ca máu nặng, hạ Pi máu, PTH tăng cao, 1,25(OH)2D tăng rất cao trong máu. | Kháng hoàn toàn hoặc một phần với Vitamin D. >50% trường hợp có rụng tóc toàn bộ (Alopecia). Cần liều Calcitriol cực cao hoặc truyền Calci tĩnh mạch kéo dài. |
| VDDR2B (Còi xương phụ thuộc VD loại 2B) | Biểu hiện bất thường hnRNP (cản trở VDR-DNA) | Tương tự VDDR2A: Hạ Ca, hạ Pi, 1,25(OH)2D vọt cao, VDR không đột biến gen. | Kiểu hình còi xương kháng vitamin D tương tự VDDR2A nhưng do yếu tố gắn hạt nhân cản trở tín hiệu truyền. |
| VDDR3 (Còi xương phụ thuộc VD loại 3) | CYP3A4 (p.I301T - Gain of function) Trội trên nhiễm sắc thể thường (AD) | 25(OH)D bình thường/thấp, 1,25(OH)2D giảm bất thường, Tăng tỷ lệ 4β,25(OH)2D/1,25(OH)2D. | Tăng bất hoạt và thoái biến nhanh vitamin D. Còi xương xuất hiện sớm, lùn, cần liều Calcitriol/D3 siêu sinh lý suốt đời. |
| IH1 (Tăng Ca máu nhũ nhi bẩm sinh loại 1) | CYP24A1 (20q13.2) Lặn trên nhiễm sắc thể thường (AR) | Tăng Ca máu, tăng Ca niệu, PTH bị ức chế triệt để, 1,25(OH)2D tăng cao hoặc cao không phù hợp. Tỷ lệ 25-OH-D:24,25(OH)2D (R-ratio) tăng cao rất đặc trưng. | Nôn trớ, mất nước, giảm trương lực cơ, suy dinh dưỡng ở nhũ nhi. Nhiễm calci thận (nephrocalcinosis), sỏi thận tái phát ở người lớn. Lắng đọng calci tại rìa giác mạc và khớp. Biểu hiện nặng lên vào mùa hè. |
| IH2 (Tăng Ca máu nhũ nhi bẩm sinh loại 2) | SLC34A1 (NaPi-IIa) Lặn/Trội (AR/AD) | Tăng Ca máu, tăng Ca niệu, PTH bị ức chế, Hạ Phosphat máu nặng do mất phosphat qua thận (Phosphaturia). 1,25(OH)2D tăng thứ phát. | Mất phosphat qua đường niệu dẫn đến ức chế FGF23, gián tiếp kích thích tổng hợp 1,25(OH)2D gây tăng Ca máu và lắng đọng tinh thể Ca-Pi tại thận. |
Bình luận chuyên sâu và các cạm bẫy lâm sàng
Phân tích các ca bệnh thực tế cho thấy chẩn đoán phân biệt giữa thiếu hụt vitamin D dinh dưỡng và các thể di truyền đơn gen là một nghệ thuật lâm sàng dựa trên sinh hóa. Một cạm bẫy vô cùng phổ biến là chẩn đoán nhầm VDDR1A (thiếu hụt CYP27B1) với thiếu vitamin D thông thường. Ở bệnh nhi VDDR1A, nồng độ 25(OH)D trong máu hoàn toàn bình thường hoặc thậm chí tăng cao (do trẻ thường được cho uống bổ sung vitamin D trước đó), nhưng nồng độ 1,25(OH)2D lại ở ngưỡng không thể phát hiện. Nếu lâm sàng không cho chỉ định định lượng 1,25(OH)2D và xét nghiệm di truyền, bác sĩ có thể sa vào vòng lặp tiếp tục tăng liều ergocalciferol/cholecalciferol mà không hề mang lại hiệu quả điều trị, do cơ thể trẻ thiếu enzym hoạt hóa tại thận.
Ngược lại, trường hợp VDDR2A đại diện cho tình trạng kháng hormone hoàn toàn tại mô đích. Dữ liệu ghi nhận hơn 50% bệnh nhân có kèm theo rụng tóc toàn bộ (alopecia). Điểm mấu chốt ở đây là: rụng tóc chỉ xuất hiện ở những đột biến VDR ảnh hưởng đến vùng gắn DNA (DNA-binding domain) hoặc vùng dị hợp hóa RXR, làm gián đoạn sự tương tác giữa VDR không gắn ligand với protein Hairless (Hr) — yếu tố chu kỳ phát triển nang tóc. Những bệnh nhân VDDR2A không có rụng tóc có thể đáp ứng với Calcitriol liều siêu cao, trong khi nhóm có rụng tóc thường kháng trị hoàn toàn và bắt buộc phải dùng phác đồ truyền Calci tĩnh mạch kéo dài qua đường trung tâm để duy trì nồng độ calci máu và khoáng hóa xương.
"Trái ngược hoàn toàn với nhóm bệnh lý còi xương phụ thuộc vitamin D, các rối loạn như IH1 (đột biến CYP24A1) hay IH2 (đột biến SLC34A1) lại mang nguy cơ tử vong do ngộ độc calci bẩm sinh. Một chi tiết lâm sàng cực kỳ đắt giá là hiện tượng tăng calci máu gestational ở phụ nữ mang thai mang gen đột biến dị hợp tử CYP24A1. Sự gia tăng sinh lý của 1,25(OH)2D trong thai kỳ kết hợp với việc bổ sung vitamin D thai kỳ thông thường có thể bộc phát tình trạng tăng calci máu nặng, gây tăng huyết áp thai kỳ và sẩy thai."
Về mặt điều trị, việc bắt đầu điều trị Calcitriol hoặc Alfacalcidiol ở trẻ VDDR1A cần đặc biệt lưu ý đến
Tài liệu tham khảo:
Khan, A. H., & Chandran, M. (2026). Rare disorders of vitamin D metabolism. In The Impact of Vitamin D on Health and Disease (pp. 305–323). Elsevier. DOI: https://doi.org/10.1016/B978-0-443-34037-6.00018-2