Trong nhãn khoa lâm sàng, tăng nhãn áp (IOP) được thừa nhận là yếu tố nguy cơ quan trọng nhất và duy nhất có thể can thiệp được trong tiến trình bệnh lý Glaucoma góc mở nguyên phát (POAG). Sự gia tăng nhãn áp này là hệ quả trực tiếp của việc tăng sức cản đường thoát thủy dịch, chủ yếu xảy ra tại vùng bè (trabecular meshwork - TM) và kênh Schlemm (Schlemm's canal - SC). Tuy nhiên, một thách thức lớn đối với các nhà nghiên cứu và lâm sàng trong nhiều thập kỷ qua là việc xác định chính xác những thay đổi cấu trúc vi thể nào chịu trách nhiệm cho sự gia tăng sức cản này. Sự thiếu hụt các mô hình động vật mô phỏng hoàn hảo các biến đổi giải phẫu bệnh của mắt người càng khiến việc làm sáng tỏ cơ chế bệnh sinh trở nên phức tạp.
Để hiểu được tại sao POAG lại là căn bệnh ưu thế ở người cao tuổi, chúng ta không thể tách rời vùng bè khỏi hệ thống cơ thể mi (ciliary muscle - CM). Mối liên kết cơ học giữa sự co cơ thể mi, quá trình điều tiết và cấu trúc đàn hồi của vùng bè chính là chìa khóa mở ra cánh cửa hiểu biết về sinh lý bệnh của sự thoát lưu thủy dịch và những biến đổi thoái hóa theo thời gian.
Cơ chế cơ học của hệ thống cơ thể mi và vùng bè
Về mặt giải phẫu học, các sợi gân phía trước của cơ thể mi không kết thúc đơn độc mà bám trực tiếp vào các lá của vùng bè. Các nghiên cứu siêu cấu trúc trên các lát cắt tiếp tuyến song song với thành trong của kênh Schlemm đã làm sáng tỏ một mạng lưới sợi đàn hồi dạng sàng (cribriform elastic network) liên tục từ lõi của các lá vùng bè đến tận lớp nội mô thành trong kênh Schlemm. Các sợi này kết nối với thành trong thông qua các sợi liên kết (connecting fibrils - CFs) có dạng uốn cong khi cơ thể mi ở trạng thái nghỉ.
Khi xảy ra quá trình điều tiết hoặc dưới tác động của các chất co thể mi (như pilocarpine), cơ thể mi co lại, di chuyển ra trước và vào trong. Sự di chuyển này kéo căng gân cơ thể mi, làm căng mạng lưới đàn hồi dạng sàng và kéo thẳng các sợi liên kết (CFs). Hệ quả cơ học của quá trình này là:
- Mở rộng các khoảng không gian kẽ trong mạng lưới sàng.
- Làm giãn rộng vùng dưới nội mô của kênh Schlemm và lòng kênh Schlemm.
- Tăng diện tích lọc và giảm đáng kể sức cản lưu thông thủy dịch một cách sinh lý.
Các sợi đàn hồi trong vùng bè có cấu trúc rất đặc biệt, được gọi là sợi dạng đàn hồi (elastic-like fibers). Khác với sợi đàn hồi thông thường ở các cơ quan khác, lõi của chúng chứa rất ít elastin, được bao bọc bởi các vi sợi đàn hồi và một lớp vỏ bọc gồm các sợi vân ngang (cross-banded fibrils). Lớp vỏ bọc này có phản ứng miễn dịch dương tính mạnh mẽ với collagen tuýp VI. Ở người trẻ tuổi, hệ thống này hoạt động như một bộ giảm chấn linh hoạt, vừa đảm bảo tính đàn hồi vừa duy trì độ mở của đường thoát thủy dịch.
Tuy nhiên, quá trình lão hóa tự nhiên và sự xuất hiện của lão thị (presbyopia) làm phá vỡ sự hài hòa này. Khi tuổi cao, cơ thể mi bị rút ngắn vĩnh viễn ngay cả trong trạng thái nghỉ (đã được chứng minh qua các nghiên cứu thực nghiệm sử dụng atropine). Gân cơ thể mi phía trước và các sợi đàn hồi vùng bè bị dày lên đáng kể ở phần vỏ bọc, trong khi lõi elastin không thay đổi đường kính. Sự dày lên và xơ cứng của lớp vỏ bọc này một mặt giúp ngăn ngừa sự sụp đổ (collapse) của vùng bè và kênh Schlemm do tuổi tác, nhưng mặt khác lại làm hẹp các lỗ lọc của mạng lưới sàng, làm dày các sợi liên kết CFs và tăng tích tụ chất nền ngoại bào (ECM), từ đó làm tăng dần sức cản thoát lưu thủy dịch ở người lớn tuổi khỏe mạnh.
Sự biến đổi cấu trúc vùng bè ở mắt Glaucoma góc mở nguyên phát
Khi chuyển từ tiến trình lão hóa sinh lý sang bệnh lý POAG, các nghiên cứu mô bệnh học của Lütjen-Drecoll phối hợp cùng Doug Johnson trên các mẫu cắt bè và mắt hiến tặng đã chỉ ra rằng: cấu trúc vùng bè ở mắt POAG không có sự khác biệt mang tính đột biến về mặt định tính so với mắt bình thường cùng tuổi, mà là một sự gia tăng vượt trội về mặt định lượng của các tổn thương xơ hóa.
Thay đổi đặc trưng nhất trong POAG là sự xuất hiện dày đặc của các mảng bám có nguồn gốc từ vỏ bọc sợi đàn hồi (Sheath-Derived plaques - SD plaques). Các mảng SD này thực chất là sự dày lên một cách bất thường và mất cân đối của lớp vỏ bọc sợi đàn hồi vùng bè và các sợi liên kết CFs. Dưới kính hiển vi điện tử truyền qua, các sợi mịn bám vào mạng lưới đàn hồi dạng sàng và CFs được xác định là collagen tuýp VI, bị che phủ bởi một lớp chất nền giàu glycoprotein và proteoglycan.
Bên cạnh đó, sự suy giảm tế bào vùng bè (trabecular cells) theo tuổi tác cũng đóng vai trò thứ phát nhưng quan trọng. Ở mắt bình thường, số lượng tế bào vùng bè giảm trung bình 0.56% mỗi năm (tương đương khoảng 6,000 tế bào/năm). Khi sự mất tế bào vượt quá ngưỡng bù trừ, các lá vùng bè bị trần trụi sẽ dính vào nhau (fusion), dẫn đến xẹp vùng bè và tắc nghẽn dòng chảy.
Bảng dưới đây tóm tắt sự khác biệt về đặc điểm cấu trúc vùng bè giữa tiến trình lão hóa tự nhiên và biến đổi bệnh lý trong POAG:
| Đặc điểm cấu trúc | Lão hóa sinh lý tự nhiên | Biến đổi trong bệnh lý POAG |
|---|---|---|
| Mảng bám vỏ sợi đàn hồi (SD plaques) | Dày lên đồng đều, mức độ vừa phải để duy trì độ vững cấu trúc vùng bè. | Dày lên bất thường, không đều, tạo thành các mảng xơ hóa lớn (SD plaques) gây nghẽn đường thoát. |
| Sợi liên kết (Connecting Fibrils - CFs) | Dày nhẹ, vẫn giữ được khả năng co giãn và kéo thẳng khi điều tiết. | Bị bao quanh bởi lượng lớn collagen tuýp VI và ECM, tạo thành các tấm xơ cứng (fibrous plates). |
| Thành phần chất nền ngoại bào (ECM) | Tăng nhẹ theo tuổi, phân bố đều. | Tích tụ ồ ạt Fibronectin, Laminin, Vitronectin, Tenascin, Decorin, Versican và Myocilin. |
| Mật độ tế bào vùng bè | Giảm tuyến tính khoảng 0.56%/năm (từ ~763,000 tế bào ở tuổi 20 xuống ~403,000 ở tuổi 80). | Sự sụt giảm tế bào diễn ra trầm trọng hơn, dẫn đến xẹp và dính các lá vùng bè ở các vùng không được tưới máu. |
Mối liên hệ hệ thống và những yếu tố điều hòa tiềm năng
Một phát hiện cực kỳ thú vị và mang tính gợi mở cao từ các nghiên cứu của Gottanka và cộng sự là: diện tích mảng SD tại vùng bè có sự tương quan thuận chặt chẽ với mức độ mất sợi trục thần kinh thị giác trong POAG. Bản thân các mảng bám tại vùng bè không thể trực tiếp gây tổn thương sợi trục tại đĩa thị. Do đó, sự tương quan này gợi ý mạnh mẽ về sự tồn tại của các yếu tố thể dịch hoặc di truyền chung tác động đồng thời lên cả hai vị trí đầu dây thần kinh thị giác và vùng bè.
Một trong những ứng cử viên hàng đầu được xác định là TGF-β2 (Transforming Growth Factor-beta 2). Nồng độ TGF-β2 tăng cao trong thủy dịch của gần 50% bệnh nhân POAG. Các nghiên cứu in vitro đã chứng minh TGF-β2 có khả năng:
- Kích thích tế bào vùng bè tăng tổng hợp các thành phần chất nền ngoại bào (ECM).
- Kích hoạt enzyme transglutaminase - một enzyme thực hiện liên kết chéo (cross-linking) các protein, tạo ra các phức hợp bền vững không thể bị phân hủy bởi các metalloproteinase (MMPs) thông thường.
- Tăng biểu hiện của chất ức chế hoạt hóa plasminogen (PAI-1), gián tiếp ức chế sự hoạt hóa của các MMPs, làm đình trệ quá trình dọn dẹp chất nền dư thừa.
"Sự gia tăng mảng bám cấu trúc (SD plaques) không đơn thuần là một hiện tượng thoái hóa cơ học tại chỗ, mà là biểu hiện của một quá trình bệnh lý toàn cục có sự tham gia của các yếu tố tăng trưởng như TGF-β2, liên kết chặt chẽ giữa tổn thương thực thể tại vùng bè và sự mất mát sợi trục thần kinh thị giác."
Một nghi vấn lâm sàng thường gặp là liệu các thay đổi cấu trúc này có phải là hệ quả của việc điều trị thuốc hạ nhãn áp kéo dài hay không? Nghiên cứu đối chứng của Rohen và cộng sự (1993) so sánh giữa mắt POAG được điều trị thuốc và mắt POAG chưa từng điều trị đã khẳng định: không có sự khác biệt về số lượng mảng bám giữa hai nhóm. Đồng thời, những thay đổi này cũng không được tìm thấy trên mắt của những bệnh nhân glaucoma giả mạc (pseudoexfoliation glaucoma) hoặc glaucoma do corticoid dù cũng được điều trị thuốc tương tự. Điều này chứng minh xơ hóa vùng bè là bản chất bệnh học nội tại của POAG.
Ngoài ra, nghiên cứu cũng chỉ ra tính chất không đồng nhất theo chu vi của vùng bè. Các vùng có dòng chảy thủy dịch đi qua nhiều (được nhận diện bằng sự hiện diện của các hạt sắc tố trong tế bào vùng bè) thường có các lá vùng bè mỏng, khoảng kẽ rộng và kênh Schlemm thông thoáng. Ngược lại, các vùng không có sắc tố là những vùng dòng chảy kém, nơi các lá vùng bè bị dày lên, dính vào nhau và mạng lưới sàng bị nén chặt.
Góc nhìn lâm sàng và định hướng thực hành
- Hiểu rõ giới hạn của các thuốc tác động lên cơ thể mi: Các thuốc co đồng tử (như Pilocarpine) giúp hạ nhãn áp bằng cách kéo căng vùng bè thông qua co cơ thể mi. Tuy nhiên, ở mắt POAG và người cao tuổi, hiệu quả này bị giới hạn do sự xơ cứng hệ thống gân cơ và sự mất tính đàn hồi của các sợi liên kết.
- Nhắm vào đích sinh học TGF-β2 và ECM: Xu hướng điều trị trong tương lai cần hướng tới việc ức chế con đường tín hiệu TGF-β2 hoặc kích hoạt lại các enzyme metalloproteinase để phân hủy các mảng bám xơ hóa (SD plaques), thay vì chỉ giảm sản xuất thủy dịch một cách thụ động.
- Cá thể hóa trong phẫu thuật can thiệp vùng bè (MIGS): Do sự phân bố không đồng đều của dòng chảy thủy dịch theo chu vi (vùng có sắc tố và vùng xơ hóa không sắc tố), việc xác định đúng vị trí đích để đặt các thiết bị dẫn lưu (như iStent, Hydrus) hoặc thực hiện mở góc bằng laser/phẫu thuật là vô cùng quan trọng để tối ưu hóa hiệu quả hạ nhãn áp.
- Bảo vệ thần kinh thị giác song hành cùng hạ nhãn áp: Sự tương quan chặt chẽ giữa tổn thương vùng bè và mất sợi trục thần kinh thị giác nhắc nhở người lâm sàng rằng POAG là một bệnh lý toàn bộ bán phần trước và bán phần sau. Việc hạ nhãn áp cần được kết hợp với các liệu pháp bảo vệ và nuôi dưỡng thần kinh thị giác ngay từ giai đoạn sớm.
Tài liệu tham khảo:
Lütjen-Drecoll, E., & Tektas, O.-Y. (2010). Structural Changes in the Trabecular Meshwork with Primary Open Angle Glaucoma. In: Elsevier Ltd. (Adaption from Experimental Eye Research, 2009, 88, 769–755). DOI: 10.1016/B978-0-12-374203-2.00239-X