Trong thực hành lâm sàng nhãn khoa, chúng ta thường quen thuộc với các biểu hiện điển hình của bệnh võng mạc đái tháo đường (Diabetic Retinopathy - DR) qua soi đáy mắt như phình mao mạch (microaneurysms), xuất huyết, xuất tiết hay tân mạch. Tuy nhiên, dưới góc độ sinh học tế bào và vi tuần hoàn, những tổn thương mắt nhìn thấy được đó chỉ là "phần nổi của tảng băng trôi". Trước khi tân mạch xuất hiện hay phù hoàng điểm xảy ra, một quá trình âm thầm nhưng mang tính quyết định đã diễn ra từ rất sớm: sự thoái triển mạch máu (vasoregression) hay hiện tượng tắc nghẽn, tiêu biến mao mạch võng mạc.
Hiểu được bản chất của thoái triển mạch máu không chỉ giúp các bác sĩ nhãn khoa và nội tiết giải mã được câu hỏi "Tại sao kiểm soát đường huyết muộn vẫn không ngăn được tiến triển bệnh võng mạc?", mà còn mở ra những hướng đi hoàn toàn mới trong việc bảo vệ vi tuần hoàn võng mạc ngay từ giai đoạn tiền lâm sàng.
Hành trình mất tế bào bọc mạch và hiện tượng tạo ống mao mạch vô bào
Hiện tượng thoái triển mạch máu trong bệnh võng mạc đái tháo đường khởi đầu bằng sự biến mất của các tế bào bọc mạch (pericytes) — hiện tượng được gọi là pericyte dropout. Tế bào bọc mạch đóng vai trò then chốt trong việc ổn định thành mạch, kiểm soát sự tăng sinh tế bào nội mô và duy trì hàng rào máu - võng mạc thông qua tương tác trực tiếp cell-cell và tín hiệu TGF-beta. Trong các mô hình động vật đái tháo đường, sự mất pericyte xảy ra rất sớm (khoảng 8 tuần sau khi tăng đường huyết), xuất hiện trước sự hình thành các mao mạch vô bào (acellular capillaries) từ vài tháng.
Khi số lượng pericyte suy giảm trên 30 - 50%, khả năng ức chế nhân lên của tế bào nội mô bị mất, dẫn đến sự bất thường về đường kính mao mạch, rối loạn cấu trúc dải bịt (tight junctions) như VE-cadherin, occludin và ZO-1. Cuối cùng, tế bào nội mô cũng bị co thoái hoặc chết theo chương trình (apoptosis), chỉ còn lại vỏ khung màng đáy rỗng — đây chính là các mao mạch vô bào không còn tưới máu. Ban đầu, mạng lưới mao mạch phong phú của võng mạc có thể bù trừ cho một vài mao mạch bị tắc. Nhưng khi hiện tượng thoái triển mạch lan rộng vượt ngưỡng chịu đựng, mô võng mạc rơi vào tình trạng thiếu máu cục bộ (hypoxia), phát ra các tín hiệu HIF-1alpha và VEGF, kích hoạt toàn bộ chuỗi hệ lụy tân mạch rầm rộ về sau.
Cơ chế phân tử và vai trò trung tâm của stress oxy hóa ti thể
Để hiểu tại sao tăng đường huyết mạn tính lại tàn phá vi mạch, y văn đã ghi nhận 4 con đường sinh hóa kinh điển: tăng hoạt con đường Polyol, tăng tổng hợp de novo Diacylglycerol kích hoạt Protein Kinase C (PKC), tăng dòng chuyển hóa qua con đường Hexosamine, và gia tăng hình thành các sản phẩm glycat hóa bền vững (AGEs). Tuy nhiên, nghiên cứu của Brownlee và cộng sự đã chỉ ra một cơ chế hợp nhất (unifying hypothesis) đứng đằng sau toàn bộ 4 con đường này: sự sản xuất quá mức các gốc tự do (ROS) tại ti thể.
Không giống như tế bào cơ trơn, tế bào nội mô mạch máu không thể tự giảm thu nhận glucose khi nồng độ đường trong máu tăng cao. Dòng glucose tràn ngập vào tế bào làm gia tăng đột biến độ chênh điện thế qua màng trong ti thể tại Phức hợp III của chuỗi truyền electron, tạo ra lượng lớn superoxide ($I{O_2^{ullet-}}$). Superoxide gây tổn thương DNA nhân, từ đó kích hoạt enzyme PARP (poly-ADP-ribose polymerase). PARP bị kích hoạt sẽ gắn các polymer ADP-ribose vào enzyme GAPDH (glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase), làm ức chế hoạt tính của enzyme glycolytic quan trọng này.
Khi GAPDH bị ức chế, các chất trung gian chuyển hóa phía trên bị ứ đọng và dồn sang kích hoạt mạnh mẽ cả 4 con đường gây độc tố nêu trên. Đặc biệt, chất trung gian methylglyoxal gia tăng sẽ biến đổi phức hợp ức chế phiên mã mSin3A/Sp3, khiến gene mã hóa Angiopoietin-2 (Ang-2) bị giải ức chế và tăng tổng hợp mạnh mẽ. Ang-2 đóng vai trò là chất đối kháng tự nhiên của Ang-1 trên thụ thể Tie-2; sự tăng cao bất thường của Ang-2 kích thích tế bào bọc mạch tách rời khỏi thành mạch và di chuyển đi nơi khác, trực tiếp khởi phát quá trình thoái triển mao mạch.
Bằng chứng thực nghiệm và hiệu quả của các chiến lược dược lý
Các nghiên cứu thực nghiệm trên mô hình động vật (chuột đái tháo đường do STZ) đã chứng minh rằng việc can thiệp vào chuỗi sinh hóa phân tử có thể đảo ngược hoặc ngăn chặn hiệu quả hiện tượng thoái triển mạch máu. Bảng dưới đây tóm tắt hiệu quả của các nhóm thuốc chính trong việc bảo vệ mao mạch vô bào (AC) và tế bào bọc mạch (PC):
| Nhóm tác nhân / Tên thuốc | Cơ chế tác động chính | Tác động lên Mao mạch vô bào (AC) | Tác động lên Tế bào bọc mạch (PC) |
|---|---|---|---|
| Benfotiamine | Kích hoạt Transketolase, hướng dòng chuyển hóa qua con đường Pentose Phosphate, giải phóng ức chế GAPDH | Ngăn chặn hoàn toàn (100%) | Bảo vệ gián tiếp / Ức chế chết theo chương trình |
| PJ-34 | Ức chế PARP, ngăn chặn suy giảm GAPDH và giảm viêm NF-kB | Ức chế đáng kể | Ngăn ngừa mất pericyte (Pericyte ghosts) |
| Aminoguanidine / Pyridoxamine | Bẫy các dicarbonyl phản ứng (methylglyoxal), ức chế tạo AGEs và ALEs | Giảm 70% - 80% hình thành AC | Cải thiện một phần số lượng PC |
| R-alpha-lipoic acid (ALA) | Chất chống oxy hóa hướng ti thể, giảm hoạt hóa NF-kB và Ang-2 | Giảm rõ rệt số lượng AC | Bảo vệ đáng kể tế bào PC |
| Tenilsetam | Bẫy dicarbonyl, trung hòa ion kim loại chuyển tiếp, kích thích VEGF sinh tồn nội mô | Giảm 70% hình thành AC | Không có tác dụng bảo vệ PC |
Trí nhớ đường huyết và cạm bẫy trong định hướng điều trị
Một phát hiện mang tính đột phá từ các nghiên cứu can thiệp thứ phát (secondary intervention) là khái niệm "Trí nhớ đường huyết" (Hyperglycemic Memory). Trong nghiên cứu của Hammes và cộng sự, khi chuột đái tháo đường không được điều trị trong 26 tuần (đã xuất hiện tổn thương vi mạch tích lũy), việc cho dùng Benfotiamine (80 mg/kg) trong 26 tuần tiếp theo vẫn giúp dừng triệt để sự tiến triển của quá trình thoái triển mao mạch so với nhóm không điều trị. Điều này chứng minh Benfotiamine có khả năng can thiệp trực tiếp vào các cơ chế duy trì trí nhớ đường huyết ở cấp độ di truyền biểu gen (epigenetics).
"Thoái triển mạch máu không phải là một quá trình thụ động đơn thuần do thiếu hụt dinh dưỡng, mà là một chuỗi sự kiện sinh hóa chủ động bị kích hoạt bởi stress oxy hóa ti thể. Việc điều trị thành công bệnh võng mạc đái tháo đường đòi hỏi chúng ta phải chuyển dịch tư duy từ việc xử lý hậu quả (tân mạch, phù) sang việc can thiệp cắt đứt trí nhớ đường huyết ở mức độ tế bào từ rất sớm."
Tuy nhiên, các nhà lâm sàng cũng cần lưu ý đến những tranh cãi y văn. Ví dụ, hiện tượng dính và ứ trệ bạch cầu (leukostasis) thông qua tương tác ICAM-1/CD18 tuy tương quan thuận với sự thoái triển mạch, nhưng việc ngăn chặn hoàn toàn leukostasis chưa chắc đã loại bỏ được tổn thương nội mô trong mọi mô hình. Tương tự, việc thử nghiệm các chất chống oxy hóa cổ điển (như Vitamin E, C) đơn lẻ thường thất bại do chúng không thể thâm nhập vào đúng khoang ti thể — nơi khởi phát nguyên phát của gốc tự do superoxide.
Thông điệp mang về cho nhà lâm sàng
- Tắc mao mạch rỗng (Acellular capillaries) và mất pericyte là tổn thương vi mạch khởi phát, quyết định chuyển giai đoạn từ tổn thương tiềm ẩn sang bệnh võng mạc đái tháo đường lâm sàng có thiếu máu nuôi.
- Tăng đường huyết gây tổn thương thông qua stress oxy hóa ti thể, ức chế GAPDH và đẩy mạnh tổng hợp Ang-2, làm pericyte tách khỏi thành mạch và kích hoạt thoái triển mạch.
- Kiểm soát đường huyết đơn thuần là chưa đủ khi trí nhớ đường huyết đã được thiết lập; cần kết hợp các chiến lược khóa tín hiệu chuyển hóa (như hoạt hóa Transketolase bằng Benfotiamine hoặc ức chế PARP).
- Các chất chống oxy hóa chuyên biệt hướng ti thể (như R-alpha-lipoic acid) có hiệu quả vượt trội hơn hẳn so với các chất chống oxy hóa định lượng thông thường trong việc bảo vệ hàng rào vi mạch võng mạc.
Tài liệu tham khảo:
Hammes, H.-P. (2010). Vessel Regression. In: D. A. Dartt, ed. Encyclopedia of the Eye. Vol 4. Oxford: Academic Press, pp. 300–306. doi:10.1016/B978-0-12-374203-2.00267-2.