Hội chứng u sợi thần kinh type 1 (Neurofibromatosis type 1 - NF1) là một rối loạn di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, đặc trưng bởi khuynh hướng hình thành các khối u lành tính và ác tính của hệ thần kinh trung ương và ngoại biên. Trong số các biểu hiện toàn thân phức tạp của hội chứng này, u glioma đường thị giác (Optic Pathway Glioma - OPG) nổi lên như một thách thức lâm sàng hàng đầu đối với các bác sĩ nhãn khoa và nhi khoa. Chiếm tới 30% tổng số các trường hợp OPG ở trẻ em, NF1 là nguyên nhân di truyền phổ biến nhất dẫn đến loại u đệm hình sao độ ác tính thấp này. Tuy nhiên, sự đa dạng trong biểu hiện lâm sàng và tiến trình tự nhiên không thể dự đoán trước của OPG trên bệnh nhân NF1 thường đặt người thầy thuốc vào những tình thế lưỡng nan: khi nào cần can thiệp tích cực và khi nào chỉ nên theo dõi sát sao để tránh những tổn thương không đáng có cho bộ não đang phát triển của trẻ.
Cơ chế bệnh sinh phân tử và vai trò của vi môi trường khối u
Để hiểu được tại sao OPG liên quan đến NF1 lại có hành vi lâm sàng khác biệt hoàn toàn so với các u glioma đơn phát (sporadic OPG), chúng ta phải đi sâu vào bản chất di truyền học phân tử. Gen NF1 nằm trên nhiễm sắc thể 17q11.2, mã hóa cho neurofibromin - một protein bào tương lớn có kích thước từ 220 đến 250 kDa. Neurofibromin hoạt động như một protein ức chế khối u (tumor suppressor) thông qua vùng xúc tác GAP (GTPase-activating protein). Vùng này có nhiệm vụ bất hoạt protein RAS bằng cách thúc đẩy quá trình thủy phân RAS-GTP (dạng hoạt động) thành RAS-GDP (dạng bất hoạt).
Theo thuyết "hai cú hích" (two-hit hypothesis) của Knudson đối với các hội chứng ung thư di truyền, trẻ mắc NF1 sinh ra đã mang một alen đột biến bất hoạt trong mọi tế bào của cơ thể (tế bào dị hợp tử NF1+/-). Sự hình thành khối u chỉ xảy ra khi alen lành mạnh còn lại chịu một đột biến soma thứ hai, dẫn đến mất hoàn toàn chức năng của gen NF1 (bất hoạt lưỡng alen - biallelic inactivation) trong các tế bào tiền thân thần kinh đệm.
Khi thiếu vắng neurofibromin, RAS luôn ở trạng thái hoạt hóa liên tục, kích hoạt các con đường tín hiệu hạ nguồn quan trọng bao gồm MAPK (Mitogen-Activated Protein Kinase) và mTOR (mammalian target of rapamycin). Sự tăng hoạt này thúc đẩy quá trình dịch mã protein, tăng sinh tế bào, tăng khả năng sống sót và di động của tế bào u đệm hình sao lông (pilocytic astrocytoma - WHO độ I). Bên cạnh đó, neurofibromin còn điều hòa dương tính nồng độ cAMP nội bào thông qua kích thích adenylyl cyclase. Sự sụt giảm cAMP trong các tế bào hình sao thiếu hụt Nf1 càng làm mất đi tín hiệu ức chế tăng trưởng tự nhiên, tạo điều kiện cho khối u phát triển.
Một phát hiện mang tính đột phá trong những năm gần đây là vai trò của vi môi trường khối u. OPG không đơn thuần là một khối tế bào u đồng nhất. Các nghiên cứu trên mô hình chuột biến đổi gen cho thấy sự hiện diện của các tế bào miễn dịch tự nhiên trong não - tế bào vi nhân đệm (microglia) mang kiểu gen dị hợp tử Nf1+/-. Các tế bào microglia này bị kích thích và tiết ra các chemokine đặc hiệu, tiêu biểu là CXCL12 (stromal-derived growth factor-1), đóng vai trò như một yếu tố dưỡng bào thiết yếu thúc đẩy sự sống sót và tăng sinh của các tế bào hình sao thiếu hụt hoàn toàn Nf1-/-. Điều này mở ra hướng đi mới trong việc nhắm mục tiêu điều trị vào vi môi trường hỗ trợ u thay vì chỉ tập trung vào bản thân tế bào ung thư.
Đặc điểm lâm sàng và tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán
Chẩn đoán NF1 trên lâm sàng chủ yếu dựa vào các tiêu chuẩn được thiết lập bởi Viện Sức khỏe Quốc gia Hoa Kỳ (NIH) từ năm 1987. Việc nhận diện sớm các dấu hiệu này giúp định hướng tầm soát biến chứng đường thị giác một cách chủ động.
| Tiêu chuẩn chẩn đoán NF1 (NIH 1987) | Đặc điểm lâm sàng của OPG liên quan NF1 |
|---|---|
| Có từ 6 dát cà phê sữa trở lên (>5mm ở tuổi trước dậy thì, >15mm sau dậy thì) | Thường khu trú ở đường thị giác phía trước (dây thần kinh thị giác, giao thoa thị giác) |
| Có từ 2 u sợi thần kinh trở lên hoặc 1 u sợi thần kinh dạng đám rối (plexiform) | 30% biểu hiện lồi mắt một bên tiến triển nhanh và giảm thị lực nghiêm trọng |
| Tàn nhang ở vùng nếp gấp da (nách hoặc bẹn) | 30% không triệu chứng cơ năng nhưng khám thấy teo gai thị, APD, hoặc lác |
| U glioma đường thị giác (OPG) | 40% biểu hiện dậy thì sớm do u vùng giao thoa ảnh hưởng trục hạ đồi - tuyến yên |
| Có từ 2 nốt Lisch trở lên ở mống mắt | U hai bên dây thần kinh thị giác trong hốc mắt là dấu hiệu đặc hiệu (pathognomonic) |
| Tổn thương xương đặc trưng (loạn sản xương bướm, mỏng vỏ xương dài) | Tiên lượng tự nhiên khác biệt với u đơn phát (thường tự giới hạn hoặc tiến triển chậm hơn) |
| Có quan hệ huyết thống bậc một với người mắc NF1 theo tiêu chuẩn trên | Chỉ định điều trị hóa trị (Carboplatin + Vincristine) khi có bằng chứng giảm thị lực rõ rệt |
Về mặt lâm sàng, OPG liên quan đến NF1 có xu hướng khu trú ở phần trước của đường thị giác, bao gồm dây thần kinh thị giác trong hốc mắt, trong ống thị giác và giao thoa thị giác. Sự xuất hiện của u glioma dây thần kinh thị giác hai bên là dấu hiệu đặc hiệu, gần như khẳng định bệnh nhân mắc NF1. Ngược lại, các u OPG đơn phát không liên quan NF1 thường có xu hướng lan rộng ra phía sau, ảnh hưởng đến dải thị giác và bức xạ thị giác, đi kèm với tiên lượng xấu hơn nhiều.
Triệu chứng của OPG rất đa dạng và phụ thuộc vào vị trí khối u. Trẻ nhỏ thường hiếm khi phàn nàn về tình trạng giảm thị lực từ từ, do đó bệnh thường được phát hiện gián tiếp qua các dấu hiệu như lác, rung giật nhãn cầu, hoặc tổn thương phản xạ hướng tâm đồng tử (APD). Khi u phát triển lớn trong hốc mắt, trẻ sẽ biểu hiện lồi mắt một bên kèm theo teo gai thị hoặc phù gai thị. Đối với các khối u vùng giao thoa thị giác, sự chèn ép vào vùng hạ đồi có thể gây ra hội chứng dậy thì sớm (chiếm đến 40% các trường hợp OPG có triệu chứng), biểu hiện bằng sự tăng trưởng chiều cao vượt bậc so với tuổi.
Tranh luận lâm sàng: Sàng lọc hình ảnh học và định hướng điều trị
Một trong những chủ đề gây tranh cãi nhiều nhất trong y văn nhãn khoa nhi là vai trò của việc chụp cộng hưởng từ (MRI) sọ não định kỳ để sàng lọc OPG ở trẻ mắc NF1 không có triệu chứng. Mặc dù MRI có thể phát hiện OPG ở 15-20% trẻ mắc NF1 tại thời điểm chẩn đoán, các dữ liệu lâm sàng dài hạn cho thấy chỉ có khoảng một nửa số khối u này thực sự gây ra triệu chứng lâm sàng (tỷ lệ hiện mắc OPG có triệu chứng thực tế chỉ khoảng 7%). Nhiều khối u được phát hiện tình cờ qua sàng lọc không bao giờ tiến triển, thậm chí một số trường hợp tự thoái triển mà không cần can thiệp.
"Trong quản lý u glioma đường thị giác liên quan đến NF1, chúng ta không điều trị phim cộng hưởng từ (MRI), chúng ta điều trị chức năng thị giác của đứa trẻ. Sự tiến triển trên hình ảnh học đơn thuần mà không đi kèm suy giảm thị lực lâm sàng hiếm khi là một chỉ định đủ mạnh để bắt đầu một liệu trình hóa trị độc hại."
Do đó, các đồng thuận quốc tế hiện nay không khuyến cáo chụp MRI tầm soát thường quy cho trẻ mắc NF1 không có triệu chứng lâm sàng. Thay vào đó, việc theo dõi sát bằng khám nhãn khoa định kỳ hàng năm là chiến lược tối ưu để phát hiện sớm các dấu hiệu suy giảm chức năng thị giác.
Khi OPG có biểu hiện tiến triển lâm sàng rõ rệt (giảm thị lực, lồi mắt tiến triển nhanh, hoặc tổn thương thị trường), hóa trị là lựa chọn điều trị hàng đầu. Phác đồ phổ biến nhất là sự kết hợp giữa carboplatin và vincristine, được chứng minh là có hiệu quả kiểm soát u tốt và dung nạp cao ở trẻ em. Vai trò của phẫu thuật cực kỳ hạn chế, chỉ dành cho các trường hợp u một bên mắt đã mù hoàn toàn gây lồi mắt mất thẩm mỹ nghiêm trọng, hoặc u vùng giao thoa gây tắc nghẽn dòng chảy dịch não tủy dẫn đến tràn dịch màng não cần dẫn lưu.
Đặc biệt, xạ trị hoàn toàn bị chống chỉ định ở trẻ em mắc NF1. Việc tiếp xúc với bức xạ ion hóa không chỉ gây ra các biến chứng mạch máu não nghiêm trọng (như bệnh lý mạch máu tắc nghẽn Moyamoya) và suy giảm nhận thức, nội tiết, mà còn làm tăng đáng kể nguy cơ phát triển các khối u ác tính thứ phát về sau do bản chất nhạy cảm di truyền của bệnh nhân NF1.
Khuyến cáo thực hành lâm sàng cho bác sĩ nhãn khoa
- Khám nhãn khoa định kỳ hàng năm: Tất cả trẻ em đã chẩn đoán hoặc nghi ngờ mắc NF1 dưới 8 tuổi cần được khám nhãn khoa toàn diện mỗi năm một lần. Quy trình khám phải bao gồm đánh giá thị lực (bằng các phương pháp phù hợp lứa tuổi như bảng hình Lea, HOTV hoặc ưu tiên nhìn), phản xạ đồng tử, vận nhãn, sắc giác và soi đáy mắt.
- Không lạm dụng MRI sọ não: Tránh chỉ định chụp MRI sọ não thường quy cho trẻ mắc NF1 không có triệu chứng nhãn khoa hoặc thần kinh. Chỉ thực hiện chẩn đoán hình ảnh khi có bằng chứng lâm sàng về suy giảm thị lực, xuất hiện APD mới, lồi mắt, lác hoặc có dấu hiệu dậy thì sớm.
- Theo dõi sát biểu đồ tăng trưởng: Bác sĩ lâm sàng cần theo dõi sát chiều cao và cân nặng của trẻ trên biểu đồ tăng trưởng chuẩn để phát hiện sớm tình trạng dậy thì sớm do u vùng giao thoa thị giác ảnh hưởng đến trục hạ đồi - tuyến yên.
- Phối hợp đa chuyên khoa chặt chẽ: Quyết định điều trị OPG phải là sự đồng thuận của hội đồng đa chuyên khoa bao gồm bác sĩ nhãn khoa nhi, bác sĩ ung thư nhi khoa, bác sĩ chẩn đoán hình ảnh và bác sĩ nội tiết, nhằm cân bằng giữa việc bảo tồn thị lực và hạn chế tối đa độc tính của điều trị lên não bộ đang phát triển của trẻ.
Tài liệu tham khảo:
Robert Listernick and David H Gutmann. Neurofibromatosis. In: Ocular Disease: Mechanisms and Management. Saunders Elsevier, 2010, Chapter 53, pp. 408-414.