Đái tháo đường (DM) đang bùng nổ thành một đại dịch y tế toàn cầu. Ước tính đến năm 2030, tỷ lệ mắc đái tháo đường trên toàn thế giới sẽ gia tăng gấp đôi, đạt khoảng 366 triệu người, trong đó có tới 75% bệnh nhân sinh sống tại các quốc gia đang phát triển. Bên cạnh các biến chứng vi mạch nguy hiểm như bệnh võng mạc đái tháo đường, tổn thương hệ thống thủy tinh thể là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây suy giảm thị lực. Theo các nghiên cứu dịch tễ học quy mô lớn như Wisconsin Beaver Dam Eye Study, Blue Mountains Eye Study, và POLA Study, người mắc bệnh đái tháo đường có nguy cơ bị đục thủy tinh thể cao gấp 5 lần so với người bình thường, đặc biệt là các hình thái đục vỏ và đục dưới bao sau.
Mặc dù phẫu thuật Phaco hiện đại mang lại kết quả phục hồi thị lực khả quan, tiên lượng thị giác sau mổ ở bệnh nhân đái tháo đường thường bị giới hạn bởi các tổn thương phối hợp như phù hoàng điểm đái tháo đường (DME), bệnh võng mạc đái tháo đường tiến triển, hoặc sẹo laser quang đông trước đó. Hơn thế nữa, quá trình can thiệp phẫu thuật trên mắt đái tháo đường tiềm ẩn nhiều phức tạp do tình trạng viêm kéo dài và nguy cơ bùng phát phù hoàng điểm sau mổ. Do đó, việc thấu hiểu tường tận cơ chế sinh lý bệnh ở cấp độ phân tử của đục thủy tinh thể do đái tháo đường là chìa khóa then chốt giúp các bác sĩ nhãn khoa không chỉ tối ưu hóa thời điểm can thiệp mà còn mở ra các hướng điều trị nội khoa dự phòng trong tương lai.
Con đường Sorbitol và chuỗi biến đổi sinh lý bệnh tiền đục thủy tinh thể
Để hiểu tại sao nồng độ đường huyết tăng cao lại làm đục một cấu trúc trong suốt như thủy tinh thể, chúng ta cần xem xét bản chất chuyển hóa glucose tại đây. Sự hấp thu glucose vào tế bào biểu mô và sợi thủy tinh thể hoàn toàn không phụ thuộc vào insulin. Ở điều kiện đẳng huyết, glucose đi vào tế bào sẽ được phosphoryl hóa nhanh chóng bởi enzyme Hexokinase để đi vào con đường đường phân (Glycolysis). Tuy nhiên, khi xảy ra tình trạng tăng đường huyết mạn tính, Hexokinase nhanh chóng bị bão hòa. Lúc này, đường dẫn chuyển hóa phụ — con đường Polyol (Sorbitol pathway) — sẽ được kích hoạt mạnh mẽ.
Con đường Polyol gồm hai phản ứng enzym nối tiếp nhau:
- Phản ứng 1: Glucose được khử thành Sorbitol nhờ enzyme Aldose Reductase (AR) với sự tiêu thụ coenzyme NADPH.
- Phản ứng 2: Sorbitol tiếp tục được oxy hóa thành Fructose nhờ enzyme Sorbitol Dehydrogenase (SDH) với sự tham gia của NAD+.
Trong điều kiện ưu trương glucose, biểu hiện gen của Aldose Reductase bị kích thích tăng vọt, trong khi hoạt tính của SDH lại không tăng tương ứng. Vì Sorbitol được tạo ra nhanh hơn nhiều so với tốc độ nó bị chuyển hóa thành Fructose, cộng với đặc tính tích điện cực cao khiến Sorbitol không thể khuếch tán qua màng tế bào, dẫn đến sự tích tụ nội bào một lượng lớn ancol đường này. Đây chính là nền tảng của Giả thuyết Áp suất Thẩm thấu Kinoshita (Kinoshita's Osmotic Hypothesis).
Sự tích tụ Sorbitol tạo ra một áp lực thẩm thấu nội bào gia tăng, hút nước từ thủy dịch vào trong các sợi thủy tinh thể. Hệ quả lâm sàng ban đầu là sự biến đổi khúc xạ thoáng qua: tình trạng tăng đường huyết cấp tính thường gây cận thị hóa do thủy tinh thể căng phồng làm tăng độ cong bề mặt; ngược lại, khi hạ đường huyết đột ngột, hiện tượng viễn thị hóa có thể xuất hiện. Khi tình trạng thẩm thấu kéo dài, tế bào biểu mô bị căng giãn quá mức, dẫn đến rách màng tế bào, vỡ các sợi thủy tinh thể, hình thành các khe chứa nước (water clefts), hốc nhỏ (vacuoles), và cuối cùng là sự biến tính, đọng protein gây đục đục thủy tinh thể hoàn toàn.
Bên cạnh yếu tố thẩm thấu, các nghiên cứu sinh học phân tử hiện đại còn chỉ ra rằng sự tích tụ Sorbitol gây ra stress căng thẳng lưới nội chất (ER stress) tại vùng biểu mô và vùng cánh cung (bow region) của thủy tinh thể. Sự rối loạn chức năng lưới nội chất kích hoạt chuỗi đáp ứng protein không cuộn gập (Unfolded Protein Response - UPR), từ đó tạo ra lượng lớn các gốc oxy hóa tự do (ROS). Do đó, stress oxy hóa trong đục thủy tinh thể đái tháo đường thực chất là hậu quả hạ nguồn trực tiếp từ sự kích hoạt con đường Polyol.
Hình thái lâm sàng và đặc điểm thực nghiệm của đục thủy tinh thể đái tháo đường
Hình thái tổn thương thủy tinh thể do đái tháo đường có sự phân hóa rõ rệt tùy thuộc vào độ tuổi, tuýp bệnh đái tháo đường và mức độ kiểm soát đường huyết. Ở bệnh nhân đái tháo đường tuýp 1 (đặc biệt là trẻ em và thanh thiếu niên có đường huyết kiểm soát kém), đục thủy tinh thể thường xuất hiện dưới dạng
Tài liệu tham khảo:
Kador PF. Diabetes-associated cataracts. In: Levin LA, Albert DM, eds. Ocular Disease: Mechanisms and Management. Philadelphia: Saunders/Elsevier; 2010:243-249.