G ghép chống ký chủ (Graft-versus-Host Disease - GVHD) là một trong những biến chứng miễn dịch nghiêm trọng và phức tạp nhất sau ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài (allogeneic HSCT). Tỷ lệ mắc GVHD toàn thân biến thiên rộng từ 10% đến 90% tùy thuộc vào độ tuổi, mức độ tương hợp phức hợp hòa hợp mô chính (HLA), môi trường ký chủ và phác đồ dự phòng. Trong số các bệnh nhân diễn tiến sang thể GVHD mạn tính, có tới 60% đến 90% xuất hiện tổn thương tại mắt, và không hiếm trường hợp các triệu chứng tại nhãn cầu lại là biểu hiện lâm sàng đầu tiên báo hiệu tình trạng bùng phát của GVHD toàn thân. Biểu hiện bệnh lý bề mặt nhãn cầu xuất hiện ở 70% bệnh nhân GVHD dưới dạng khô mắt nặng (keratoconjunctivitis sicca - KCS). Nếu không được chẩn đoán sớm và xử trí kiên quyết, tổn thương bề mặt nhãn cầu có thể nhanh chóng xoáy sâu vào chuỗi biến chứng hoại tử: viêm kết mạc xơ hóa, biến dạng bờ mi, loét giác mạc hoại tử, dọa thủng hoặc thủng giác mạc, dẫn đến tàn phế thị giác vĩnh viễn.
Cơ chế sinh lý bệnh và tổn thương vi cấu trúc bề mặt nhãn cầu
Bản chất của bệnh GVHD là phản ứng đáp ứng miễn dịch trung gian tế bào, trong đó các tế bào T từ mảnh ghép người cho nhận diện các kháng nguyên ký chủ là ngoại lai và phát động cuộc tấn công phá hủy mô. Ở thể cấp tính (thường xuất hiện trong 100 ngày đầu sau ghép HSCT), đáp ứng miễn dịch chủ yếu được điều hòa bởi các tế bào T-helper type 1 (Th1). Trái lại, ở thể mạn tính (sau 100 ngày), vai trò thống trị thuộc về tế bào T-helper type 2 (Th2), đi kèm với sự sụt giảm nghiêm trọng khả năng dung nạp đối với tự kháng nguyên và phản ứng viêm đa cơ quan.
Tại nhãn cầu, quá trình thâm nhiễm miễn dịch diễn ra tàn phá trên 3 khu vực cấu trúc cốt lõi:
- Kết mạc: Các phân tích vi dòng (flow cytometry) chứng minh sự tăng sinh mạnh mẽ của tế bào T tại khoảng dưới kết mạc. Mô bệnh học ghi nhận hiện tượng xuất bào lympho (lymphocyte exocytosis), hiện tượng tế bào vệ tinh (satellitosis), tế bào dị sừng (dyskeratotic cells), hoại tử tế bào biểu mô và sự hình thành vi bọng dưới biểu mô, cuối cùng dẫn đến sự bong tróc toàn bộ lớp biểu mô kết mạc. Cùng với đó là sự sụt giảm trầm trọng mật độ tế bào đài (goblet cells), làm mất đi lớp mucin bảo vệ màng phím nước mắt.
- Tuyến lệ chính: Tế bào T lympho của người cho thâm nhiễm diện rộng vào mô tuyến lệ. Nhuộm PAS ghi nhận sự tích tụ vật thể dương tính với PAS trong các nang tuyến và ống dẫn. Sự xâm nhập ưu thế của các tế bào T CD4+ và CD8+ vùng quanh ống dẫn kích hoạt mạnh mẽ các nguyên bào sợi mô kẽ, dẫn đến tăng sản xuất lắng đọng chất nền ngoại bào. Kết quả là hiện tượng xơ hóa tiến triển mô kẽ tuyến lệ, tương tự như tổn thương dạng xơ cứng bì (sclerodermal lichenoid) ở da, làm đình trệ sự tiết nước mắt và gây thiếu hụt tầng nước mắt nghiêm trọng.
- Tuyến Meibomius: Rối loạn chức năng tuyến Meibomius (MGD) xuất hiện ở 63% bệnh nhân GVHD mạn tính. Quá trình viêm xơ hóa gây tắc nghẽn các lỗ tuyến Meibomius, làm thiếu hụt nghiêm trọng lớp lipid ngoài cùng của phím nước mắt, làm tăng tốc độ bay hơi phím nước mắt và làm trầm trọng thêm hội chứng khô mắt.
Tiêu chuẩn chẩn đoán và phân loại lâm sàng GVHD tại mắt
Theo đồng thuận năm 2005 của Viện Sức khỏe Quốc gia Hoa Kỳ (NIH Consensus Development Project), chẩn đoán lâm sàng GVHD tại mắt được thiết lập khi bệnh nhân có chỉ số Schirmer test ≤ 5 mm ở phút thứ 5, hoặc có khởi phát mới tình trạng viêm kết giác mạc khô trên sinh hiển vi với Schirmer test từ 6–10 mm đi kèm với tổn thương ít nhất một cơ quan toàn thân khác.
Để giúp bác sĩ lâm sàng theo dõi chính xác mức độ tiến triển của bệnh, nhiều hệ thống phân loại đã được phát triển, tóm tắt chi tiết trong bảng dưới đây:
| Hệ thống phân loại | Phân đoạn / Phân độ (Stage/Grade) | Đặc điểm lâm sàng cốt lõi |
|---|---|---|
| Jabs và cộng sự (1989) (Phân đoạn viêm kết mạc) | Stage I Stage II Stage III | Sung huyết kết mạc đơn thuần. Sung huyết kèm phù kết mạc (chemosis) và/hoặc dịch tiết thanh huyết nhầy. Viêm kết mạc giả mạc hoặc mạc thật (pseudomembranous/membranous). |
| Kiang và cộng sự (1998) (Tiến triển tự nhiên) | Stage 1 (Tiền lâm sàng) Stage 2 (Hoạt động) Stage 3 (Hồi phục) Stage 4 (Hoại tử) | Chảy nước mắt, khó chịu nhẹ, nhạy cảm ánh sáng, kéo dài vài ngày tới 1 tháng. Viêm kết mạc mủ nhầy/giả mạc, viêm giác mạc chấm, trợt giác mạc. Khô mắt thứ phát, bờ mi gồ ghề, tắc lỗ tuyến Meibomius, sẹo sụn mi. Tổn thương rã giác mạc (corneal melting) và dọa thủng/thủng giác mạc. |
| Robinson và cộng sự (2004) (Biến đổi xơ mạch kết mạc) | Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 | Sung huyết kết mạc nhãn cầu hoặc kết mạc mi ở ít nhất một mi mắt. Tổn thương xơ mạch kết mạc mi < 25% diện tích bề mặt sụn mi. Tổn thương xơ mạch kết mạc mi chiếm từ 25% – 75% diện tích sụn mi. Tổn thương xơ mạch > 75% diện tích sụn mi, có thể kèm quặm co sẹo. |
Phân tích phác đồ điều trị và các cạm bẫy lâm sàng
Điều trị Ocular GVHD đòi hỏi sự kết hợp đa tầng từ dự phòng, điều trị nội khoa tại chỗ đến can thiệp phẫu thuật phức tạp.
1. Dự phòng và kiểm soát môi trường: Việc thăm khám nhãn khoa toàn diện trước ghép HSCT là bắt buộc. Sử dụng máy tạo độ ẩm không khí, kính bảo vệ duy trì độ ẩm (moisture chamber goggles), tránh ánh sáng cực tím và nhỏ Cyclosporine A 0.05% dự phòng có thể làm giảm đáng kể mức độ nặng của bệnh.
2. Liệu pháp nội khoa tại chỗ:
- Nước mắt nhân tạo không chất bảo quản: Giúp bôi trôi và pha loãng các trung gian hóa học gây viêm trong màng phím nước mắt. Kết hợp nút điểm lệ (silicone plug hoặc đốt nhiệt điểm lệ) giúp giữ lại lượng nước mắt tự nhiên.
- Điều trị rối loạn tuyến Meibomius: Chườm ấm, vệ sinh bờ mi và dùng kháng sinh nhóm tetracycline đường uống giúp cải thiện chất lượng lớp lipid.
- Thuốc ức chế miễn dịch tại chỗ: Cyclosporine A 0.05% ức chế tế bào T lympho và sản xuất cytokine tại kết mạc, ngăn chặn sự phá hủy mô tuyến lệ và phục hồi mật độ tế bào đài. Tùy trường hợp có thể phối hợp Tacrolimus hoặc Tranilast tại chỗ.
- Huyết thanh tự thân (Autologous Serum Eye Drops 20–50%): Chứa nồng độ cao các yếu tố tăng trưởng tự nhiên (EGF, fibronectin, Vitamin A, NGF, HGF), giúp ức chế quá trình chết theo chương trình (apoptosis) của tế bào biểu mô kết giác mạc và thúc đẩy lành sẹo tổn thương.
- Kính xúc giác sụn giác mạc (Scleral Contact Lenses): Hệ thống kính PROSE (Prosthetic Replacement of the Ocular Surface Ecosystem) tạo một vòm chứa nước mắt liên tục trước giác mạc mà không chạm vào bề mặt giác mạc tổn thương, mang lại hiệu quả vượt trội cho các ca khô mắt nặng kháng trị.
Cạm bẫy lâm sàng đáng sợ nhất khi quản lý Ocular GVHD là việc lạm dụng Steroid tra mắt. Corticosteroid tại chỗ rất hiệu quả trong việc dập tắt phản ứng viêm trung gian tế bào, nhưng chúng bị KHỐNG CHỈ ĐỊNH tuyệt đối khi giác mạc đã có thâm nhiễm, khuyết biểu mô kéo dài hoặc mỏng màng đệm (stromal thinning) do nguy cơ kích hoạt các enzyme collagenase gây tan mỏng và thủng giác mạc cấp tính.
3. Can thiệp phẫu thuật: Khi điều trị nội khoa tối đa thất bại, các biện pháp phẫu thuật bảo vệ mắt cần được triển khai ngay lập tức. Khâu khép mi (Tarsorrhaphy) bằng chỉ là lựa chọn tối ưu và lâu dài hơn so với tiêm Botox hay dùng keo sinh học. Tháp ghép màng ối (Amniotic Membrane Transplantation) dùng chỉ khâu hoặc keo fibrin (hoặc các mảnh ghép ProKera, AmbioDisc) giúp tái tạo bề mặt nhãn cầu. Trong trường hợp loét rã giác mạc nhỏ, có thể chấm keo Cyanoacrylate. Nếu tổn thương rã sâu hoặc thủng giác mạc lớn, phẫu thuật ghép giác mạc lam trước sâu (DALK) hoặc ghép giác mạc xuyên (PK) kết hợp khâu mi khẩn cấp là chỉ định bắt buộc để bảo tồn nhãn cầu.
Hành động lâm sàng cho bác sĩ nhãn khoa
- Tầm soát bắt buộc trước ghép: Tất cả bệnh nhân có chỉ định ghép tế bào gốc tạo máu (HSCT) phải được khám nhãn khoa toàn diện trước phẫu thuật để ghi nhận chỉ số nền của phím nước mắt và chức năng tuyến Meibomius.
- Cảnh giác với tổn thương sớm: Bệnh nhân sau ghép HSCT có triệu chứng chảy nước mắt hoặc nhìn mờ nhẹ cần được kiểm tra Schirmer test và nhuộm Vital Staining ngay lập tức, không đợi đến khi xuất hiện giả mạc hay khuyết biểu mô giác mạc mới chẩn đoán GVHD.
- Thận trọng tuyệt đối với Corticosteroid: Chỉ dùng Corticosteroid tại chỗ trong thời gian ngắn và khi biểu mô giác mạc còn nguyên vẹn. Luôn kết hợp kháng sinh tra mắt dự phòng và theo dõi sát nhãn áp cùng độ dày cuống giác mạc.
- Phối hợp đa chuyên khoa chặt chẽ: Xây dựng kênh liên lạc thường xuyên giữa Bác sĩ Nhãn khoa và Bác sĩ Huyết học - Truyền máu / Ung bướu để điều chỉnh liều lượng thuốc ức chế miễn dịch toàn thân kịp thời khi tổn thương tại mắt tiến triển xấu.
Tài liệu tham khảo:
Ple-Plakon PA, Mian SI. Ocular Graft-versus-Host Disease. In: Holland EJ, Mannis MJ, Lee WB, eds. Ocular Surface Disease: Cornea, Conjunctiva and Tear Film. Elsevier Saunders; 2013:179-182.