U nguyên bào võng mạc (Retinoblastoma - Rb) từ lâu đã được coi là một trong những mô hình kinh điển nhất của ung thư học nhãn khoa nhi khoa. Tuy nhiên, việc chỉ nhìn nhận bệnh lý này dưới lăng kính của một khối u tại mắt là một sự đơn giản hóa đầy nguy hiểm trong thực hành lâm sàng. Thực chất, sự xuất hiện của u nguyên bào võng mạc thường chỉ là biểu hiện bề nổi của một hội chứng di truyền hệ thống phức tạp và kéo dài suốt đời: Hội chứng tiền đề ung thư RB1 (RB1 cancer predisposition syndrome). Việc sử dụng các thuật ngữ thiếu chính xác như "u nguyên bào võng mạc hai bên", "di truyền" hay "gia đình" trong y văn trước đây đã vô tình tạo ra những khoảng trống lớn trong nhận thức lâm sàng. Thực tế lâm sàng cho thấy, có ít nhất 15% đến 20% bệnh nhân bị u nguyên bào võng mạc một mắt (unilateral) thực chất mang đột biến dòng mầm (germline mutation) của gen RB1. Sự thiếu hụt trong việc tiếp cận xét nghiệm di truyền và sự mơ hồ về thuật ngữ đã dẫn đến những bi kịch lâm sàng đau lòng, khi những đứa trẻ mang gen đột biến không được tầm soát sớm, dẫn đến mất đi cơ hội cứu sống thị lực và tính mạng.
Bản chất di truyền học và Thuyết hai cú đánh Knudson
Để thấu hiểu bản chất của hội chứng này, chúng ta phải quay lại với Thuyết hai cú đánh (Two-hit hypothesis) kinh điển của Alfred Knudson công bố năm 1971. Đây là nền tảng giải thích cơ chế hoạt động của các gen đè nén khối u (tumor suppressor genes), mà RB1 là đại diện đầu tiên được phát hiện ở người. Gen RB1 nằm trên nhiễm sắc thể 13q14, mã hóa cho protein pRB - một nhân tố kiểm soát then chốt tại điểm chốt G1/S của chu kỳ tế bào. Khi pRB bị bất hoạt, tế bào sẽ mất kiểm soát phân bào và dẫn đến hình thành khối u.
Trong thể không di truyền (non-heritable), cả hai sự kiện đột biến (hai cú đánh) đều xảy ra ngẫu nhiên ở cùng một tế bào võng mạc (somatic cell) trong quá trình phát triển. Ngược lại, ở bệnh nhân mắc Hội chứng tiền đề ung thư RB1, "cú đánh thứ nhất" là một đột biến dòng mầm đã hiện diện sẵn trong hợp tử và có mặt ở tất cả các tế bào của cơ thể. Khi đó, chỉ cần một sự kiện đột biến ngẫu nhiên thứ hai (cú đánh thứ hai) xảy ra ở bất kỳ tế bào nguyên bào võng mạc nào cũng đủ để kích hoạt sự hình thành khối u. Điều này giải thích tại sao bệnh nhân mang đột biến dòng mầm thường bị u ở cả hai mắt (bilateral), đa ổ (multifocal) và khởi phát ở độ tuổi rất sớm.Về mặt di truyền phân tử, các biến đổi tại gen RB1 vô cùng đa dạng. Khoảng 20% là các đột biến mất đoạn lớn (lớn hơn 1 kb); 30% là các mất đoạn hoặc chèn đoạn nhỏ; và khoảng 45% là các đột biến điểm. Khác với hầu hết các bệnh lý di truyền thông thường vốn chủ yếu do đột biến sai nghĩa (missense mutations), protein retinoblastoma thường bị bất hoạt phổ biến nhất bởi các đột biến mất đoạn và đột biến vô nghĩa (nonsense mutations) dẫn đến việc tạo ra protein cắt cụt không có chức năng.
Phân tích kiểu hình lâm sàng và Dữ liệu đột biến gen
Sự biểu hiện kiểu hình của Hội chứng tiền đề ung thư RB1 dao động rất rộng, từ không có biểu hiện lâm sàng tại mắt (thể ẩn hoàn toàn), thể lành tính tự giới hạn (retinocytoma), cho đến thể u ác tính tàn phá cả hai mắt và các khối u nguyên phát ngoài mắt. Dưới đây là bảng tổng hợp so sánh các đặc điểm kiểu hình lâm sàng và nguy cơ di truyền giữa thể không di truyền và các thể thuộc Hội chứng tiền đề ung thư RB1:
| Kiểu gen (Genotype) | Tiền sử gia đình | Biểu hiện tại mắt (Laterality) | Nguy cơ ung thư ngoài mắt & Khả năng truyền gen |
|---|---|---|---|
| Không di truyền (Somatic mutations) | Âm tính | Một mắt, đơn ổ (Unifocal) | Không tăng nguy cơ; Không truyền lại cho thế hệ sau |
| Đột biến dòng mầm RB1 (Germline) | Dương tính hoặc Âm tính (đột biến mới phát sinh) | Hai bên (Bilateral) hoặc Một bên (Unilateral) | Tăng nguy cơ ung thư thứ phát rất cao; 50% khả năng truyền gen cho con |
| Đột biến dòng mầm RB1 (Thể ẩn/Thâm nhập kém) | Thường dương tính | Không u mắt / Retinocytoma / U một mắt | Có tăng nguy cơ ung thư thứ phát; 50% khả năng truyền gen cho con |
| Hội chứng mất đoạn 13q (13q deletion) | Thường âm tính | Một bên hoặc Hai bên kèm dị tật bẩm sinh khác | Tăng nguy cơ ung thư thứ phát; Có khả năng truyền gen |
Dữ liệu nghiên cứu cho thấy, những bệnh nhân mang đột biến dòng mầm RB1 có nguy cơ mắc các khối u ác tính thứ phát ngoài mắt (như osteosarcoma, melanoma, fibrosarcoma) cao gấp 19 lần so với quần thể bình thường. Nguy cơ này kéo dài suốt đời và bị khuếch đại mạnh mẽ nếu bệnh nhân từng được điều trị bằng xạ trị ngoài (external beam radiotherapy) trước đó.
Nhận diện các biến thể giả lâm sàng và Cạm bẫy trong chẩn đoán
Trong thực hành lâm sàng, nhà nhãn khoa rất dễ rơi vào các cạm bẫy chẩn đoán do sự bất đối xứng của bệnh hoặc do các cấu trúc giải phẫu bình thường bị nhầm lẫn. Hai khái niệm quan trọng cần được phân biệt rõ ràng là:
U nguyên bào võng mạc một mắt giả (Pseudo-unilateral retinoblastoma): Tại thời điểm khởi phát, u nguyên bào võng mạc hai bên có thể biểu hiện cực kỳ bất đối xứng. Một mắt có khối u lớn tiến triển, trong khi mắt còn lại chỉ có một tổn thương siêu nhỏ dễ bị bỏ sót nếu không thăm khám kỹ dưới gây mê (EUA). Kịch bản này đặc biệt phổ biến ở trẻ dưới 3 tháng tuổi. Do đó, một chẩn đoán u một mắt đơn thuần không bao giờ được coi là bằng chứng để loại trừ thể di truyền.
U nguyên bào võng mạc hai mắt giả (Pseudo-bilateral retinoblastoma): Đây là một cạm bẫy mang tính tai biến y khoa (iatrogenic). Khi thăm khám dưới gây mê cho một trẻ có u một mắt tiến triển, bác sĩ ít kinh nghiệm có thể phát hiện các "chấm trắng" nhỏ ở chu biên võng mạc của mắt còn lại (thực chất là các phức hợp kinh tuyến chu biên bình thường - peripheral meridional complex) và vội vã can thiệp bằng áp lạnh (cryotherapy) vì sợ bỏ sót u. Hành động này vô tình biến một bệnh nhân một mắt thành "hai mắt giả", gây hoang mang tột độ cho gia đình và làm sai lệch hoàn toàn định hướng tư vấn di truyền sau này.
"Việc ngộ nhận một trường hợp u nguyên bào võng mạc một mắt là thể không di truyền mà không có xét nghiệm gen kiểm chứng là một sai lầm lâm sàng nghiêm trọng. Mọi bệnh nhân mới chẩn đoán u nguyên bào võng mạc phải được coi là mang đột biến dòng mầm cho đến khi có bằng chứng ngược lại."
Để tránh cạm bẫy "hai mắt giả", nguyên tắc vàng là đối với các tổn thương nghi ngờ siêu nhỏ ở mắt thứ hai, nếu không chắc chắn, hãy hẹn tái khám sau 3 đến 4 tuần. Nếu thực sự là u nguyên bào võng mạc, khối u sẽ lớn lên nhưng vẫn đủ nhỏ để điều trị hiệu quả bằng các phương pháp khu trú, đồng thời màu sắc của u nguyên bào võng mạc giai đoạn sớm thường trong suốt trước khi tự tạo hệ thống mạch nuôi nuôi dưỡng, khác biệt hoàn toàn với màu trắng phấn hoặc sáng đặc của các chấm chu biên lành tính.
Chiến lược quản lý lâm sàng và Thay đổi tư duy thực hành
Sự chuyển dịch mô hình từ việc tập trung điều trị khối u tại mắt sang quản lý một hội chứng ung thư hệ thống đòi hỏi những thay đổi căn bản trong thực hành lâm sàng hàng ngày của bác sĩ nhãn khoa:
- Tầm soát chủ động người thân thế hệ thứ nhất: Cha mẹ và anh chị em ruột của trẻ bị bệnh cần được khám đáy mắt giãn đồng tử kỹ lưỡng. Ở người lớn (cha mẹ), mục tiêu là tìm kiếm các tổn thương retinocytoma (u tế bào võng mạc lành tính, đại diện cho thể đột biến thâm nhập kém). Ở trẻ nhỏ (anh chị em), mục tiêu là phát hiện sớm u nguyên bào võng mạc hoạt tính.
- Chỉ định xét nghiệm gen RB1 quy chuẩn: Xét nghiệm DNA từ máu ngoại vi (và mô u nếu có thể) nên được thực hiện thường quy cho tất cả các ca mới chẩn đoán, bất kể biểu hiện một mắt hay hai mắt. Nếu xét nghiệm gen âm tính, nguy cơ mang gen đột biến giảm từ 15-20% xuống còn dưới 1%, cho phép giải phóng đứa trẻ khỏi các cuộc thăm khám dưới gây mê (EUA) đắt đỏ và đầy rủi ro, thay thế bằng khám lâm sàng và siêu âm B-scan tại phòng khám.
- Tránh tối đa xạ trị ngoài ở trẻ dưới 1 tuổi: Đối với những mắt còn lại có u tiến triển, cần nỗ lực trì hoãn xạ trị ngoài cho đến khi trẻ qua sinh nhật 1 tuổi nhằm giảm thiểu tác động cộng hưởng của đột biến dòng mầm RB1 và tia xạ trong việc kích hoạt các sarcoma xương và mô mềm thứ phát sau này.
- Giáo dục gia đình về lối sống phòng ngừa: Bệnh nhân mang đột biến dòng mầm cần được bảo vệ nghiêm ngặt khỏi ánh nắng mặt trời (tránh melanoma) và khói thuốc lá (tránh ung thư phổi và bàng quang ở các thập kỷ sau của cuộc đời).
Tài liệu tham khảo:
Murphree, A. L., & Singh, A. D. (2007). Heritable retinoblastoma: the RB1 cancer predisposition syndrome. In Clinical Ophthalmic Oncology (pp. 428-433). Saunders Elsevier.