Trong thực hành lâm sàng nhãn khoa, việc đứng trước một tổn thương sắc tố phẳng, màu nâu xuất hiện ở kết mạc của người trưởng thành luôn đặt ra thách thức chẩn đoán vô cùng lớn. Tổn thương này—được Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) chính thức định danh vào năm 1980 là Nhiễm hắc tố mắc phải nguyên phát (Primary Acquired Melanosis - PAM)—mang trong mình một phổ sinh học đa dạng, kéo dài từ một biến đổi lành tính hoàn toàn không có nguy cơ hóa ác cho đến một tổn thương tiền ung thư thực sự có khả năng tiến triển thành u hắc tố (melanoma) kết mạc nguy hiểm tính mạng. Lịch sử y văn từng chứng kiến sự hỗn loạn về thuật ngữ: từ "tàn nhang tuổi già" (senile freckle) của Hutchinson (1892), "mảng nhiễm hắc tố tiền ung thư" của Dubreuilh (1912) và Reese (1966), cho đến "nhiễm hắc tố mắc phải lành tính" của Zimmerman (1966). Sự thiếu thống nhất này phản ánh đúng bản chất phức tạp và hành vi lâm sàng khó lường của PAM.
Sự nguy hiểm của PAM không nằm ở kích thước hay vẻ ngoài lâm sàng của nó, mà nằm ở tính chất bất định về mặt mô bệnh học. U hắc tố kết mạc là một ung thư ác tính có tỷ lệ tử vong lên tới 25%, và phần lớn các trường hợp u hắc tố kết mạc phát sinh trên nền tổn thương PAM có dị hình (PAM with atypia). Ngược lại, tổn thương PAM không dị hình (PAM without atypia) lại hoàn toàn lành tính và không bao giờ chuyển dạng thành ung thư. Điều trớ trêu đối với các bác sĩ lâm sàng là: không có bất kỳ tiêu chuẩn thăm khám lâm sàng nào bằng đèn khe có thể phân biệt chính xác tổn thương PAM đó có dị hình tế bào hay không. Do đó, việc thấu hiểu bản chất tế bào học, cơ chế vi mô và áp dụng chiến lược xử trí sinh thiết - điều trị đúng đắn là nền tảng sống còn để bảo tồn thị lực và tính mạng cho người bệnh.
Bản chất vi mô và thách thức phân loại mô bệnh học
Về mặt dịch tễ và căn nguyên, PAM thường gặp nhất ở người da trắng thuộc độ tuổi trung niên hoặc người cao tuổi (tuổi chẩn đoán trung bình từ 45 đến 62 tuổi), xuất hiện đơn độc một mắt và không có sự khác biệt về tỷ lệ mắc giữa nam và nữ. Yếu tố tiếp xúc với ánh nắng mặt trời (bức xạ UV) đóng vai trò hỗ trợ quan trọng trong sinh bệnh học: các nghiên cứu chỉ ra rằng những người sống ở vùng vĩ độ thấp có ánh nắng mặt trời kéo dài trên 5 năm có tỷ lệ phát triển PAM ở kết mạc nhãn cầu vùng khe mi cao hơn rõ rệt. Ngoài ra, tiền sử hút thuốc lá và tăng huyết áp cũng được xác định là các yếu tố nguy cơ độc lập. Ngược lại, nếu gặp tổn thương sắc tố kết mạc hai bên, bác sĩ cần nghĩ đến nhiễm hắc tố liên quan đến màu da (racial pigmentation) hoặc các bệnh lý toàn thân như bệnh Addison hay hội chứng Carney.
Bản chất sinh học của PAM được phân định hoàn toàn dựa trên kính hiển vi quang học thành hai nhóm chính:
- PAM không dị hình (PAM without atypia): Biểu hiện bằng sự gia tăng lắng đọng sắc tố melanin ở lớp tế bào đáy của biểu mô kết mạc, có thể đi kèm hoặc không đi kèm với sự tăng sinh nhẹ số lượng tế bào hắc tố (melanocyte). Tuy nhiên, các tế bào hắc tố này hoàn toàn bình thường về mặt hình thái học. Có thể hình dung đây như một vết tàn nhang (ephilis) trên kết mạc. Dạng này không có nguy cơ di căn và không chuyển dạng thành u hắc tố.
- PAM có dị hình (PAM with atypia): Còn được một số nhà giải phẫu bệnh gọi là "u hắc tố tại chỗ" (melanoma in situ). Về mặt tế bào học, các tế bào hắc tố bị biến đổi về kích thước và hình dạng (dạng hình tròn nhỏ, hình thoi, hoặc dạng biểu mô) và có sự tách biệt không gian, mất kết nối với các tế bào biểu mô xung quanh. Về mặt kiến trúc, các tế bào dị hình này tăng sinh theo nhiều mẫu hình: tăng sinh dải đáy (basilar hyperplasia), tập hợp thành các tổ tế bào (nests) bám ở màng đáy, hoặc xâm nhập phân tán ngược lên các lớp biểu mô phía trên—hiện tượng này gọi là lan tỏa kiểu Paget (pagetoid spread). Khi tế bào hắc tố dị hình thay thế toàn bộ bề dày biểu mô hoặc lan vào các tuyến giả Henle, tổn thương đã ở mức độ nguy cơ rất cao.
Các dấu ấn hóa mô miễn dịch hiện đại cũng giúp củng cố chẩn đoán: PAM có dị hình thể hiện chỉ số nhân đôi tế bào Ki-67 và PCNA cao hơn đáng kể so với PAM không dị hình, đồng thời bộc lộ mạnh mẽ với kháng thể HMB-45.
Dữ liệu lâm sàng và chiến lược can thiệp phác đồ
Trên lâm sàng, PAM xuất hiện dưới dạng mảng sắc tố phẳng, màu sắc thay đổi từ nâu vàng nhạt đến nâu sô-cô-la thẫm. Vị trí thường gặp nhất là kết mạc nhãn cầu vùng rìa và vùng khe mi, nhưng có thể lan rộng ra kết mạc mi, kết mạc cùng đồ, thậm chí ăn sâu vào biểu mô giác mạc. Một hiện tượng lâm sàng đặc trưng của PAM là "tăng giảm sắc tố theo chu kỳ" (waxing and waning): mảng sắc tố có thể tự đậm lên, nhạt đi, hoặc mở rộng/thu nhỏ diện tích theo thời gian. Đáng chú ý, một số khu vực của tổn thương có thể hoàn toàn mất sắc tố (sine pigmento), khiến cho việc xác định ranh giới tổn thương bằng mắt thường trên lâm sàng luôn thiếu chính xác.
Về điều trị, quản lý PAM là một chủ đề từng gây nhiều tranh cãi. Tuy nhiên, sự đồng thuận của các nhà ung thư nhãn khoa hiện đại đã định hình rõ ràng các bước tiếp cận:
- Thăm khám và Sinh thiết: Tất cả các tổn thương PAM acquired nghi ngờ ở người da sáng màu đều cần được sinh thiết để chẩn đoán xác định. Tổn thương nhỏ, khu trú nên được cắt trọn (excisional biopsy). Tổn thương rộng, lan tỏa cần được sinh thiết bản đồ (incisional map biopsy) ở nhiều vị trí đại diện để đánh giá mức độ dị hình tế bào và tình trạng bờ phẫu thuật.
- Phẫu thuật kết hợp Liệu pháp Áp lạnh (Cryotherapy): Để loại bỏ các tế bào tiền ung thư còn sót lại ở bờ phẫu thuật, kỹ thuật áp lạnh đóng-băng-tan-chảy đôi (double freeze-thaw cryotherapy) vào vùng kết mạc nhãn cầu và vùng rìa được áp dụng. Kỹ thuật này giúp giảm tỷ lệ tái phát nhưng có thể gây ra một số biến chứng như sẹo xơ kết mạc, quặm, mộng giả, dính mi cầu, hoặc hoại tử củng mạc.
- Hóa trị tại chỗ bằng Mitomycin C (MMC): Do đặc tính "mất sắc tố tiềm ẩn" (sine pigmento) khiến ranh giới tổn thương không thể xác định chính xác bằng mắt thường, việc phẫu thuật cắt bỏ cục bộ đơn thuần thường bỏ sót tế bào bất thường. Phác đồ nhỏ mắt Mitomycin C 0.04% (0.4 mg/mL) ra đời như một giải pháp toàn diện bao phủ toàn bộ bề mặt nhãn cầu.
| Đặc điểm / Thông số | PAM không dị hình | PAM có dị hình |
|---|---|---|
| Đặc điểm mô bệnh học | Tăng sắc tố biểu mô, tế bào hắc tố hình thái bình thường. | Tế bào hắc tố dị hình, nhân dị dạng, lan tỏa Paget, tăng sinh dải đáy. |
| Dấu ấn Hóa mô miễn dịch | Ki-67, PCNA thấp; HMB-45 (-) hoặc rất yếu. | Ki-67, PCNA tăng cao; HMB-45 (+). |
| Tỷ lệ Tái phát sau cắt bỏ đơn thuần | Rất hiếm khi tái phát. | Khoảng 60% tái phát (trong đó 50% tiến triển thành Melanoma). |
| Nguy cơ chuyển dạng Ung thư | 0% (Không tiến triển thành Melanoma). | Rất cao (Thời gian trung bình tiến triển thành Melanoma là 2.5 năm). |
| Phác đồ điều trị khuyến cáo | Theo dõi định kỳ hoặc cắt trọn nếu ảnh hưởng thẩm mỹ. | Phẫu thuật cắt bỏ + Áp lạnh hoặc Nhỏ mắt MMC 0.04% (4 lần/ngày x 2 tuần, nghỉ 2 tuần, lặp lại ≥ 3 chu kỳ). |
Phân tích chuyên sâu và cạm bẫy lâm sàng
Một trong những phát hiện có giá trị nhất trong nghiên cứu tiến triển tự nhiên của PAM là thời gian chuyển dạng hóa ác. Các dữ liệu lâm sàng cho thấy khoảng thời gian trung bình từ khi sinh thiết PAM có dị hình đến khi chẩn đoán xác định u hắc tố kết mạc là 2.5 năm. Sự tiến triển sau 6 năm là rất hiếm và chưa từng ghi nhận trường hợp nào hóa ác sau 10 năm theo dõi. Điều này khẳng định cửa sổ cơ hội để điều trị triệt để tổn thương tiền ung thư này là rất rõ ràng nếu bác sĩ nắm bắt thời điểm vàng.
Tuy nhiên, thầy thuốc lâm sàng và giải phẫu bệnh cần hết sức cảnh giác với 3 cạm bẫy cực kỳ nguy hiểm trong thực hành:
Thứ nhất, cạm bẫy về ranh giới lâm sàng: Như đã phân tích, hiện tượng tế bào hắc tố bất thường không chứa sắc tố (sine pigmento) khiến tổn thương thực tế lan rộng hơn rất nhiều so với phần màu nâu quan sát được dưới đèn khe. Nếu chỉ thực hiện cắt lọc cục bộ tổn thương có sắc tố, bác sĩ vô tình để lại các tế bào dị hình ở bờ phẫu thuật, dẫn đến tỷ lệ tái phát lên tới 60%.
Thứ hai, cạm bẫy chẩn đoán nhầm "Nốt ruồi nối" (Junctional Nevus): Nốt ruồi nối ở kết mạc là tổn thương cực kỳ hiếm gặp ở người trưởng thành. Khi một nhà giải phẫu bệnh không chuyên khoa nhãn khoa đọc kết quả sinh thiết ở người lớn là "junctional nevus", đây là tín hiệu báo động đỏ. Hầu hết các trường hợp này thực chất là PAM có dị hình bị đọc sót. Bác sĩ lâm sàng bắt buộc phải yêu cầu hội chẩn lại với chuyên gia giải phẫu bệnh nhãn khoa.
Thứ ba, lạm dụng Mitomycin C sai chỉ định: Thuốc nhỏ mắt Mitomycin C là một vũ khí tuyệt vời cho tổn thương nội biểu mô (PAM có dị hình). Tuy nhiên, MMC hoàn toàn không có tác dụng và không được phép sử dụng đơn độc đối với u hắc tố kết mạc đã xâm nhập (invasive melanoma) qua màng đáy vào lớp mô đệm (substantia propria).
"Việc không tìm thấy tế bào dị hình trên mẫu sinh thiết PAM mang lại sự an tâm tuyệt đối vì PAM không dị hình không bao giờ chuyển dạng thành u hắc tố. Tuy nhiên, một kết quả PAM có dị hình đòi hỏi một thái độ xử trí quyết liệt và toàn diện lên toàn bộ bề mặt nhãn cầu, bởi 50% số trường hợp tái phát của tổn thương này sẽ khởi phát dưới dạng một ung thư u hắc tố đe dọa tính mạng."
Định hướng thực hành lâm sàng
- Sinh thiết là bắt buộc: Mọi tổn thương sắc tố phẳng, mới xuất hiện (acquired), ở một mắt trên bệnh nhân da sáng màu cần được chỉ định sinh thiết (cắt trọn nếu nhỏ, sinh thiết bản đồ nếu diện tích rộng) để phân định PAM có dị hình hay không dị hình. Không bao giờ dựa vào hình thái lâm sàng để tiên lượng độ dị hình.
- Cảnh giác với kết quả giải phẫu bệnh: Nghi ngờ và yêu cầu đọc lại tiêu bản nếu kết quả trả về là "junctional nevus" trên một bệnh nhân trưởng thành hoặc người cao tuổi.
- Điều trị diện rộng bề mặt nhãn cầu: Khi chẩn đoán là PAM có dị hình, phác đồ điều trị bắt buộc phải bao phủ diện rộng (phẫu thuật + áp lạnh vùng bờ hoặc nhỏ mắt Mitomycin C 0.04% theo chu kỳ) để tiêu diệt các tế bào dị hình tiềm ẩn không chứa sắc tố.
- Đảm bảo đúng chỉ định MMC: Chỉ sử dụng Mitomycin C nhỏ mắt cho các tổn thương nằm hoàn toàn trong biểu mô (PAM with atypia), tuyệt đối không dùng MMC đơn độc để điều trị u hắc tố xâm nhập.
- Chiến lược theo dõi dài hạn: Bệnh nhân PAM có dị hình sau điều trị cần được tái khám nghiêm ngặt, lật mi kiểm tra toàn bộ kết mạc mi, cùng đồ và giác mạc định kỳ trong ít nhất 5 đến 10 năm để phát hiện sớm nguy cơ tái phát hoặc hóa ác.
Tài liệu tham khảo:
Pe'er J, Folberg R. Primary acquired melanosis. In: Clinical Ophthalmic Oncology. 2007; Chapter 26: pp. 141-145.