Mối liên hệ giữa dinh dưỡng, chức năng gan và thị giác đêm đã được ghi nhận từ thời cổ đại. Trường phái Hippocrates vào năm 300 TCN từng khuyến cáo trẻ em mắc chứng quáng gà nên ăn gan động vật. Đến thập niên 1930, các nghiên cứu lâm sàng của Haig và Patek bắt đầu chính thức xác nhận hiện tượng suy giảm khả năng thích nghi tối (Dark Adaptation - DA) ở những bệnh nhân xơ gan. Mặc dù sự suy giảm này diễn ra phổ biến trên lâm sàng, một thực tế đáng kinh ngạc là đa số bệnh nhân lại không tự nhận biết được tình trạng suy giảm thị lực đêm của mình, tạo ra những nguy cơ ẩn tàng nguy hiểm đối với sinh hoạt hàng ngày và an toàn giao thông.
Trong thực hành nhãn khoa và nội khoa tiêu hóa hiện đại, triệu chứng quáng gà ở bệnh nhân gan mạn tính thường bị bỏ qua hoặc quy chụp đơn thuần cho tình trạng thiếu hụt Vitamin A do chế độ ăn. Tuy nhiên, các bằng chứng y văn chuyên sâu cho thấy cơ chế rối loạn thị giác trong bệnh gan phức tạp hơn nhiều, bao gồm sự gián đoạn trong chu trình tổng hợp protein vận chuyển tại gan, tổn thương tế bào Stellate, và đặc biệt là vai trò hiệp đồng không thể thiếu của vi chất Kẽm (Zinc). Việc hiểu rõ bản chất sinh lý bệnh này là chìa khóa để xây dựng chiến lược chẩn đoán và điều trị đích hiệu quả cho bệnh nhân.
Trục chuyển hóa Vitamin A - Kẽm và cơ chế thích nghi tối tại võng mạc
Quá trình thích nghi tối của võng mạc phụ thuộc hoàn toàn vào chu trình thị giác (visual cycle) tại các tế bào gậy (rod photoreceptors), nơi sắc tố rhodopsin tái tạo liên tục từ 11-cis-retinal và opsin. Để cung cấp đủ nguồn retinol cho võng mạc, cơ thể cần một hệ thống vận chuyển và chuyển hóa phức tạp đi qua gan.
Vitamin A từ thực phẩm (retinyl ester hoặc beta-carotene) sau khi hấp thu tại ruột sẽ được đóng gói vào chylomicron và đưa về gan. Tại gan, retinyl ester được thủy phân thành retinol và dự trữ tại tế bào Stellate (tế bào Ito). Khi cơ thể có nhu cầu, retinol liên kết với Retinol-Binding Protein (RBP) do gan sản xuất để tạo thành holo-RBP. Phức hợp này tiếp tục liên kết với prealbumin (transthyretin) tạo thành phức hợp ba thành phần (ternary complex) lưu thông trong máu, giúp ngăn ngừa sự lọc và đào thải retinol qua màng lọc cầu thận. Khi đến võng mạc, prealbumin tách ra, giải phóng holo-RBP để gắn vào thụ thể đặc hiệu tại lớp tế bào biểu mô sắc tố võng mạc (RPE).
Ở bệnh nhân xơ gan hoặc bệnh gan mạn tính tiến triển, nhiều mắt xích trong chu trình này bị gãy đổ:
- Suy giảm dự trữ tại gan: Tiến trình xơ hóa gan phá hủy các tế bào Stellate, làm thất thoát lượng Vitamin A dự trữ.
- Giảm tổng hợp protein vận chuyển: Tình trạng suy dinh dưỡng, viêm mạn tính (làm giảm các protein pha cấp âm tính như RBP và prealbumin) khiến nồng độ RBP và prealbumin huyết thanh giảm mạnh.
- Thiếu hụt Kẽm hiệp đồng: Kẽm là yếu tố bắt buộc đối với sự tổng hợp RBP và prealbumin tại gan, đồng thời cần thiết cho sự giải phóng holo-RBP vào hệ tuần hoàn. Quan trọng hơn tại võng mạc, Kẽm đóng vai trò là cofactor cho enzyme alcohol dehydrogenase (retinol dehydrogenase) - enzyme xúc tác phản ứng chuyển hóa 11-cis-retinol thành 11-cis-retinal. Thiếu Kẽm sẽ làm ngưng trệ chu trình thị giác ngay cả khi nồng độ Vitamin A đạt mức bình thường.
Bằng chứng lâm sàng và hiệu quả từ các chiến lược can thiệp
Các nghiên cứu quy mô trên bệnh nhân chờ ghép gan cho thấy tần suất giảm Vitamin A huyết thanh diễn ra vô cùng phổ biến. Đáng chú ý, mức độ giảm nồng độ retinol huyết thanh có tương quan nghịch rõ rệt với độ nặng của bệnh gan theo thang điểm Child-Pugh và MELD (P < 0.0001). Bệnh nhân thuộc nhóm bệnh tế bào gan (như xơ gan do rượu, viêm gan B/C) có nồng độ Vitamin A giảm sâu hơn so với nhóm bệnh gan ứ mật (như xơ gan mật nguyên phát - PBC).
Khi đánh giá chức năng thích nghi tối (sử dụng máy đo Goldmann-Weekers hoặc SST-1 dark adaptometer), tổn thương thể hiện qua sự kéo dài thời gian chuyển giao gậy - nón (rod-cone break delay) và sự gia tăng ngưỡng ánh sáng tối thiểu ở giai đoạn thích nghi tối hoàn toàn (elevated final rod threshold).
| Nghiên cứu / Tác giả | Đối tượng bệnh nhân | Phác đồ can thiệp bổ sung | Kết quả đáp ứng chức năng thích nghi tối |
|---|---|---|---|
| Russell et al. (1978) | 12 BN xơ gan do rượu có rối loạn DA | Vitamin A tan trong nước (11,000 IU/ngày) x 2-4 tuần; nếu không đáp ứng bổ sung thêm ZnSO4 220 mg/ngày | 8/12 BN chuẩn hóa DA với Vitamin A. 2 BN không đáp ứng ban đầu đã bình thường hóa DA sau 1 tuần thêm Kẽm. |
| McClain et al. (1979) | 28 BN xơ gan do rượu (16 trễ RC break, 12 tăng ngưỡng tối) | Vitamin A (10,000 - 50,000 IU) x 10-30 ngày ± ZnSO4 220 mg/ngày | Vitamin A cải thiện DA ở đa số BN. 6 BN kháng trị với Vitamin A đơn thuần đã phục hồi hoàn toàn sau khi phối hợp Kẽm. |
| Herlong et al. (1981) | 11 BN xơ gan mật nguyên phát (PBC) có giảm Vitamin A | Vitamin A 25,000-50,000 IU x 4-12 tuần ± Kẽm uống | 3 BN duy trì ngưỡng DA bất thường dù Vitamin A huyết thanh đã về bình thường; chỉ chuẩn hóa sau khi bổ sung Kẽm. |
| Abbott-Johnson et al. (2011) | 13 BN chờ ghép gan bị thiếu Vitamin A huyết thanh | Tiêm bắp 1 liều duy nhất 50,000 IU Retinyl palmitate phân tán trong nước (aqueous) | Cải thiện rõ rệt ngưỡng thích nghi tối sau 30 ngày (giảm 1/2 cường độ ánh sáng tối thiểu cần thiết để nhận biết). |
Thách thức chẩn đoán và cạm bẫy lâm sàng trong đánh giá rối loạn thị giác
Phân tích sâu vào các dữ liệu lâm sàng giúp chúng ta nhận diện những cạm bẫy quan trọng mà bác sĩ rất dễ vấp phải trong quá trình thăm khám:
Thứ nhất là sự thiếu nhận thức tự phát từ phía bệnh nhân. Trong nghiên cứu của Patek & Haig, 19/24 bệnh nhân xơ gan bị quáng gà nhưng không một ai tự phát hiện hay than phiền khi được hỏi trực tiếp. Abbott-Johnson et al. cũng ghi nhận 6/8 bệnh nhân có suy giảm thích nghi tối hoàn toàn không hề biết mình mắc bệnh. Điều này cực kỳ nguy hiểm bởi bệnh nhân vẫn tham gia giao thông ban đêm hoặc sinh hoạt trong điều kiện thiếu sáng, dẫn đến nguy cơ tai nạn và té ngã rất cao.
"Nồng độ Vitamin A huyết thanh bình thường KHÔNG đồng nghĩa với chức năng thích nghi tối bình thường. Bác sĩ lâm sàng không thể chỉ dựa vào kết quả xét nghiệm sinh hóa máu để loại trừ tình trạng suy giảm thị giác đêm ở bệnh nhân gan mạn tính."
Thứ hai là hiện tượng 'kháng Vitamin A' do thiếu Kẽm. Như đã thể hiện trong nhiều thử nghiệm, bổ sung Vitamin A đơn thuần dù ở liều cao vẫn có thể thất bại trong việc khôi phục chức năng võng mạc nếu tình trạng thiếu Kẽm đi kèm không được giải quyết. Kẽm đóng vai trò như một 'chốt chặn' enzyme tại võng mạc và chốt chặn tổng hợp protein tại gan.
Thứ ba là nguy cơ ngộ độc độc chất khi dùng Vitamin A liều cao ở bệnh nhân xơ gan do rượu. Việc dùng liều quá cao Vitamin A ở người uống rượu mạn tính có thể làm tăng độc tính trên gan và tiềm ẩn nguy cơ sinh ung thư. Do đó, đường dùng và dạng bào chế đóng vai trò quyết định. Dạng Retinyl palmitate phân tán trong nước (aqueous) khi tiêm bắp cho sinh khả dụng vượt trội hơn hẳn so với dạng dung dịch dầu (oil-based), mang lại hiệu quả đáp ứng lâm sàng an toàn và kéo dài.
Thông điệp quan trọng cho thực hành lâm sàng
- Chủ động tầm soát: Bác sĩ chuyên khoa Gan mật và Nhãn khoa cần chủ động hỏi và đánh giá chức năng thị giác đêm ở tất cả bệnh nhân xơ gan, bệnh gan alcoholic hoặc bệnh gan ứ mật, không chờ đợi bệnh nhân tự khai báo.
- Không ỷ lại vào xét nghiệm sinh hóa: Định lượng Vitamin A huyết thanh có độ nhạy kém trong việc dự đoán suy giảm thích nghi tối. Khi có nghi ngờ lâm sàng, nên cho chỉ định đo thích nghi tối (Dark Adaptometry) nếu có điều kiện.
- Phác đồ phối hợp Vitamin A và Kẽm: Khi phát hiện suy giảm thích nghi tối hoặc thiếu Vitamin A ở bệnh nhân gan mạn, phác đồ điều trị bắt buộc phải bao gồm việc đánh giá và bổ sung Kẽm (ZnSO4 220 mg/ngày) song song với Vitamin A.
- Lựa chọn liều và đường dùng an toàn: Tránh sử dụng Vitamin A đường uống liều cực cao kéo dài ở bệnh nhân xơ gan do rượu để phòng ngừa độc tính trên gan. Ưu tiên các phác đồ liều vừa phải (10,000 IU/ngày) hoặc sử dụng dạng tiêm bắp Retinyl palmitate phân tán trong nước (50,000 IU) khi có chỉ định.
Tài liệu tham khảo:
Abbott-Johnson W, Kerlin P. Vitamin A, Zinc, Dark Adaptation, and Liver Disease. In: Preedy VR, Patel VB, Watson RR, eds. Handbook of Nutrition, Diet, and the Eye. San Diego: Academic Press; 2014:301-310. doi:10.1016/B978-0-12-401717-7.00030-7