Trong thực hành nhãn khoa lâm sàng, việc phát hiện các tổn thương màu vàng dạng "lòng đỏ trứng" (vitelliform) ở vùng hoàng điểm của một bệnh nhi luôn là một tình huống vừa kích thích sự tò mò khoa học, vừa đặt ra nhiều thách thức chẩn đoán. Những tổn thương này không chỉ đơn thuần là dấu hiệu của một bệnh lý đơn lẻ, mà là biểu hiện chung của một nhóm bệnh lý có căn nguyên rất khác nhau: từ loạn dưỡng hoàng điểm di truyền trội, di truyền lặn, loạn dưỡng dạng bản đồ (pattern dystrophy), cho đến các hội chứng cận ung thư (paraneoplastic) hiếm gặp. Việc chẩn đoán sai biệt chính xác không chỉ quyết định tiên lượng thị lực của bệnh nhân mà còn định hướng cho việc tư vấn di truyền và tầm soát hệ thống cho cả gia đình.
Cơ chế bệnh sinh và vai trò của kênh Bestrophin-1
Để thấu hiểu bản chất của các tổn thương vitelliform, chúng ta cần đi sâu vào sinh lý bệnh của tế bào biểu mô sắc tố võng mạc (RPE). Gen BEST1 (trước đây gọi là VMD2) mã hóa cho protein bestrophin-1, một kênh vận chuyển clo phụ thuộc canxi (calcium-activated chloride channel) định vị tại màng đáy-bên (basolateral membrane) của tế bào RPE.
Khi gen BEST1 bị đột biến, sự suy giảm chức năng của kênh bestrophin-1 làm rối loạn quá trình vận chuyển ion và dịch qua màng RPE. Sự mất cân bằng này dẫn đến sự tích tụ của các mảnh vỡ màng ngoài tế bào cảm thụ ánh sáng không được thực bào hoàn toàn và lipofuscin trong khoang dưới võng mạc (subretinal space). Trên lâm sàng, sự tích tụ này tạo nên hình ảnh tổn thương màu vàng, hình tròn, nhô cao giống như lòng đỏ trứng tại hoàng điểm.
Sự suy giảm chức năng lan tỏa của RPE trong bệnh Best có thể được đo lường một cách gián tiếp thông qua nhãn điện đồ (Electrooculogram - EOG). EOG đo điện thế đứng của mắt (standing potential) thay đổi theo điều kiện sáng và tối. Chỉ số tỷ lệ Arden (Arden ratio), được tính bằng tỷ số giữa điện thế đỉnh sáng (light peak - LP) và đáy tối (dark trough - DT), phản ánh trực tiếp sức khỏe của màng tế bào RPE. Ở người bình thường, tỷ lệ Arden thường lớn hơn 1.5. Trong bệnh Best hoặc các bệnh lý liên quan đến BEST1, tỷ lệ này giảm sút nghiêm trọng (thường < 1.5, thậm chí < 1.0), ngay cả khi bệnh nhân chưa có biểu hiện lâm sàng rõ rệt trên võng mạc.
Hành trình chẩn đoán từ ca lâm sàng thực tế
Một bệnh nhi nữ 12 tuổi đến khám với tình trạng mờ mắt từ năm 7 tuổi, không thể điều chỉnh bằng kính, kèm theo biến dạng hình ảnh nhẹ (metamorphopsia) gần đây. Khám lâm sàng ghi nhận thị lực chỉnh kính tối đa (BCVA) là 20/25 ở mắt phải và 20/30 ở mắt trái. Khám đáy mắt phát hiện tổn thương dạng lòng đỏ trứng, hình tròn, màu vàng nhô cao ở trung tâm hoàng điểm cả hai mắt, không kèm theo tổn thương vệ tinh, teo hay biến đổi sắc tố RPE xung quanh.
Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh đa phương thức (multimodal imaging) đã được thực hiện để phân tích sâu hơn tổn thương:
- SD-OCT (Chụp cắt lớp quang học độ phân giải cao): Cho thấy tổn thương tăng phản xạ dạng vòm nằm dưới hố hoàng điểm ở cả hai mắt, có sự đứt gãy mức độ trung bình của vùng elip (Ellipsoid Zone - EZ) nhưng màng giới hạn ngoài (ELM) vẫn bảo tồn nguyên vẹn. Không ghi nhận dịch trong hay dưới võng mạc.
- FAF (Chụp tự phát huỳnh quang đáy mắt): Cho thấy các tổn thương tăng tự phát huỳnh quang tròn, giới hạn rõ ở vùng fovea. Ở mắt trái, tổn thương có dạng bia bắn (target-like) với một điểm giảm tự phát huỳnh quang khu trú ở trung tâm.
Dưới đây là bảng so sánh đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng giữa bệnh nhi (index case) và người mẹ 43 tuổi (asymptomatic mother) - người được báo cáo là có tiền sử gia đình dương tính nhưng bản thân chưa từng có triệu chứng:
| Đặc điểm | Bệnh nhi (12 tuổi) | Người mẹ (43 tuổi) |
|---|---|---|
| Thị lực (BCVA) | 20/25 (MP), 20/30 (MT) | 20/20 (Cả hai mắt) |
| Đáy mắt (Ophthalmoscopy) | Tổn thương dạng lòng đỏ trứng (vitelliform) điển hình | Bình thường / Thay đổi tối thiểu không đặc hiệu |
| SD-OCT | Tổn thương dạng vòm tăng phản xạ dưới fovea, đứt gãy EZ nhẹ | Biến đổi tối thiểu vùng fovea, không rõ tổn thương |
| Kết quả EOG (Arden Ratio) | > 3.0 (Không đáng tin cậy do bệnh nhi không hợp tác) | < 1.0 (Bất thường nghiêm trọng, chẩn đoán xác định) |
| Xét nghiệm di truyền (BEST1) | Dương tính (Dị hợp tử c.18 C>G, p.Tyr6Arg) | Dương tính (Dị hợp tử c.18 C>G, p.Tyr6Arg) |
Phân tích chuyên sâu và những cạm bẫy lâm sàng
Điểm mấu chốt và cũng là bài học đắt giá nhất trong ca lâm sàng này nằm ở kết quả EOG của bệnh nhi. Ban đầu, EOG của trẻ cho kết quả tỷ lệ Arden > 3.0 (hoàn toàn bình thường). Nếu vội vã dựa vào kết quả này, người thầy thuốc có thể loại trừ ngay bệnh Best và hướng chẩn đoán sang loạn dưỡng dạng bản đồ (MPD) liên quan đến gen PRPH2 hoặc các nguyên nhân khác.
Tuy nhiên, EOG là một thử nghiệm phụ thuộc rất lớn vào sự hợp tác của bệnh nhân. Trẻ em thường khó duy trì việc liếc mắt liên tục theo mục tiêu sáng di động trong phòng tối và phòng sáng suốt một khoảng thời gian dài. Sự không hợp tác này tạo ra các tín hiệu nhiễu, dẫn đến kết quả EOG giả bình thường hoặc không thể diễn giải.
"Khi đối mặt với một kết quả cận lâm sàng không tương thích với bệnh cảnh lâm sàng và tiền sử gia đình, người lâm sàng không được phép dừng lại. Việc mở rộng tầm soát chức năng (EOG) trên người mẹ hoàn toàn không có triệu chứng chính là chìa khóa vàng mở ra chẩn đoán chính xác cho đứa trẻ."
Người mẹ dù có thị lực 20/20 và cấu trúc hoàng điểm gần như bình thường trên OCT, nhưng lại có kết quả EOG bất thường cực kỳ rõ rệt (Arden ratio < 1.0). Điều này chứng minh sự hiện diện của một tình trạng rối loạn chức năng RPE lan tỏa có tính chất gia đình, di truyền trội với mức độ biểu hiện kiểu hình cực kỳ đa dạng (variable expressivity). Xét nghiệm di truyền sau đó đã xác nhận cả hai mẹ con đều mang đột biến dị hợp tử c.18 C>G, p.Tyr6Arg (T6R) trên exon 2 của gen BEST1, khẳng định chẩn đoán bệnh Best di truyền trội liên kết nhiễm sắc thể thường.
Bên cạnh đó, chúng ta cũng cần lưu ý đến chẩn đoán phân biệt quan trọng ở những bệnh nhân trẻ tuổi xuất hiện tổn thương vitelliform đơn độc: bệnh lý võng mạc cận ung thư (paraneoplastic retinopathy) liên quan đến u quái (teratoma) hoặc u hắc tố (melanoma). Các khối u này có thể biểu hiện các kháng nguyên giống RPE (đặc biệt là bestrophin), kích hoạt phản ứng tự miễn sinh ra kháng thể kháng bestrophin (antibestrophin autoantibodies), gây ra kiểu hình vitelliform mắc phải. Do đó, khai thác kỹ tiền sử toàn thân và cân nhắc tầm soát hệ thống là không thể bỏ qua.
Thông điệp lâm sàng mang về
- Cảnh giác với kết quả EOG ở trẻ em: Một kết quả EOG bình thường ở trẻ nhỏ không đủ để loại trừ bệnh Best do tính chất không đáng tin cậy của nghiệm pháp này ở đối tượng nhi khoa.
- Tầm soát người thân không triệu chứng: Khi nghi ngờ bệnh lý hoàng điểm di truyền, việc thực hiện các xét nghiệm chức năng (EOG) và hình ảnh học (OCT, FAF) trên cha mẹ hoặc anh chị em ruột dù họ không có triệu chứng là một chiến lược cực kỳ hiệu quả để xác định quy luật di truyền.
- Theo dõi biến chứng tân mạch: Hiện tại chưa có phương pháp điều trị đặc hiệu cho tổn thương vitelliform trong bệnh Best. Tuy nhiên, bệnh nhân cần được hướng dẫn tự theo dõi bằng lưới Amsler hàng tháng tại nhà để phát hiện sớm biến chứng tân mạch hắc mạc (CNV) - một biến chứng đáp ứng rất tốt với liệu pháp tiêm kháng VEGF.
- Cá thể hóa xét nghiệm di truyền: Nếu đã xác định được bất thường EOG đặc hiệu ở một thành viên trong gia đình, có thể chỉ định xét nghiệm gen mục tiêu (targeted genetic testing) cho gen BEST1 thay vì phải thực hiện một panel gen võng mạc di truyền (IRD panel) diện rộng, giúp tiết kiệm chi phí đáng kể cho bệnh nhân.
Tài liệu tham khảo:
Iannaccone A. (2025). Yellow Macular Spots in a Child. In: Clinical Cases in Medical Retina, Chapter 1, pp. 2-8.