Trên lâm sàng nhãn khoa, không ít trường hợp bác sĩ phải đối mặt với những bệnh nhân than phiền về các triệu chứng thị giác bất thường rất nghiêm trọng nhưng khi soi đáy mắt lại thấy hình thái võng mạc gần như hoàn toàn bình thường. Ca lâm sàng điển hình là một bệnh nhân nữ 63 tuổi đến khám vì xuất hiện các vệt sáng chớp (photopsias) ở cả hai mắt, biến đổi theo nhiều mẫu màu sắc khác nhau và gây ảnh hưởng rõ rệt đến khả năng quan sát, đặc biệt là tình trạng sợ ánh sáng (photoaversion) hoặc khó nhìn trong môi trường ánh sáng mạnh. Mặc dù thị lực tối đa vẫn đạt 20/25 ở cả hai mắt, nhãn áp bình thường, phần trước và dịch kính trong suốt, hình ảnh soi đáy mắt mở rộng chỉ ghi nhận tình trạng co nhẹ các mạch máu võng mạc (mild vessel attenuation). Cả chụp cắt lớp vi tính độ phân giải cao (OCT) hoàng điểm và chụp ảnh huỳnh quang tự phát (autofluorescence) đều không phát hiện tổn thương cấu trúc thô đại.
Tình trạng này đặt ra một bài toán lâm sàng hóc chuẩn: Bệnh lý võng mạc ẩn (occult retinopathy). Khi các xét nghiệm hình ảnh học cấu trúc không mang lại lời giải thích thỏa đáng, việc tiếp cận cơ chế sâu xa thông qua đánh giá chức năng điện sinh lý và miễn dịch học trở thành chìa khóa tiên quyết để phát hiện bệnh lý võng mạc tự miễn (Autoimmune Retinopathic - AIR) – một thực thể bệnh lý hiếm gặp nhưng tiềm ẩn nguy cơ đe dọa thị lực nghiêm trọng nếu không được chẩn đoán và can thiệp kịp thời.
Bản chất tự miễn và phản ứng kháng nguyên - kháng thể chống võng mạc
Bệnh võng mạc tự miễn (AIR) là một nhóm bệnh lý thoái hóa võng mạc qua trung gian miễn dịch, đặc trưng bởi sự xuất hiện của các kháng thể tự miễn chống lại các kháng nguyên protein nội sinh của võng mạc (antiretinal antibodies). Quá trình này dẫn đến sự suy giảm và mất chức năng của các tế bào thụ cảm ánh sáng (photoreceptors) cũng như các tế bào thần kinh võng mạc khác mà không nhất thiết đi kèm với phản ứng viêm rầm rộ ở dịch kính hay võng mạc. Phân loại AIR lâm sàng được chia thành hai nhóm chính:
- Bệnh võng mạc tự miễn không do cận ung (Nonparaneoplastic AIR - nAIR): Xuất hiện độc lập, không liên quan đến bất kỳ khối u ác tính tiềm ẩn nào trong cơ thể.
- Bệnh võng mạc cận ung (Cancer-associated retinopathy - CAR / Melanoma-associated retinopathy - MAR): Khởi phát như một phản ứng miễn dịch chéo, trong đó các kháng thể được cơ thể tạo ra để chống lại tế bào khối u (như ung thư phổi tế bào nhỏ, ung thư vú, ung thư buồng trứng hoặc u hắc tố) lại vô tình tấn công các kháng nguyên có cấu trúc tương tự trên tế bào võng mạc.
Cơ chế tổn thương tế bào trong AIR liên quan đến việc các kháng thể chống võng mạc (như anti-recoverin, anti-alpha-enolase, anti-hsp60...) xâm nhập và khởi phát chuỗi sự kiện apoptotic làm chết tế bào thụ cảm ánh sáng. Do tổn thương ban đầu diễn ra ở mức độ phân tử và tế bào thần kinh, cấu trúc hình thái hiển vi của võng mạc trên OCT hay soi đáy mắt có thể vẫn hoàn toàn bình thường trong giai đoạn đầu. Do đó, việc thăm dò chức năng bằng điện võng mạc (ERG) là phương tiện nhạy nhất để ghi nhận sự suy giảm diện rộng đáp ứng điện thế của võng mạc trước khi hiện diện các tổn thương có thể quan sát được trên hình ảnh học.
Bằng chứng lâm sàng và các phát hiện cận lâm sàng cốt lõi
Để đi đến chẩn đoán xác định cho bệnh nhân nữ 63 tuổi, các phương tiện thăm dò chức năng thần kinh thị giác nâng cao đã được tiến hành đồng bộ. Kết quả kiểm tra thị trường Humphrey 30-2 (SITA-Fast) ghi nhận sự hiện diện của các ám điểm trung tâm (central scotomas) ở cả hai mắt với chỉ số MD là -0.99 dB (OD) và -3.13 dB (OS). Đáng chú ý nhất, điện võng mạc toàn trường (Full-field ERG) cho thấy sự sụt giảm nghiêm trọng biên độ sóng ở tất cả các đáp ứng (que và nón), và điện võng mạc đa điểm (mfERG) khẳng định sự suy giảm mật độ đáp ứng nặng nề ở vùng hoàng điểm hai mắt.
Xét nghiệm miễn dịch chuyên sâu bằng kỹ thuật Western blot phát hiện sự hiện diện của các kháng thể chống lại các protein võng mạc có trọng lượng phân tử 29-kDa và 92-kDa. Bổ sung cho kết quả này, nhuộm hóa mô miễn dịch (immunohistochemistry) cho thấy mức độ bắt màu trung bình (moderate staining) tập trung rõ rệt tại lớp tế bào thụ cảm ánh sáng và lớp nhân ngoài (outer nuclear layer) của võng mạc.
Sau khi xác định có sự hiện diện của AIR, một quy trình tầm soát u ác tính toàn diện đã được thực hiện nhằm loại trừ thể bệnh cận ung (CAR). Kết quả siêu âm vùng chậu, nội soi đại tràng, siêu âm ổ bụng và chụp CT cắt lớp vi tính toàn bộ ngực, bụng, chậu đều không tìm thấy tổn thương ác tính. Đồng thời, chuyên gia về bệnh thoái hóa võng mạc di truyền cũng loại trừ khả năng bệnh thoái hóa võng mạc di truyền (inherited retinal degeneration) dựa trên tuổi khởi phát muộn, sự bảo tồn thị lực trung tâm tối đa tốt và cấu trúc OCT hoàn toàn bình thường. Bệnh nhân được chẩn đoán xác định là Bệnh võng mạc tự miễn không do cận ung (nAIR).
| Phương tiện kiểm tra | Kết quả ghi nhận | Ý nghĩa lâm sàng |
|---|---|---|
| Thị lực & Đáy mắt | 20/25 OU; Mạch máu co nhẹ, không viêm dịch kính | Tình trạng bệnh lý võng mạc ẩn (occult) |
| Thị trường Humphrey | Ám điểm trung tâm (Central scotomas) cả 2 mắt | Tổn thương chức năng vùng hoàng điểm |
| Full-field ERG & mfERG | Giảm biên độ sóng nghiêm trọng toàn bộ OU | Bằng chứng vàng xác nhận suy giảm chức năng tế bào thụ cảm |
| Western Blot | Dương tính với kháng thể chống protein 29-kDa & 92-kDa | Xác nhận sự hiện diện của kháng thể tự miễn chống võng mạc |
| Hóa mô miễn dịch | Bắt màu lớp tế bào thụ cảm & lớp nhân ngoài | Định vị chính xác mục tiêu tấn công của kháng thể tự miễn |
| Tầm soát ung thư (CT, US, Endoscopy) | Âm tính toàn bộ | Chẩn đoán phân biệt hướng về nAIR thay vì thể cận ung (CAR) |
Thách thức trong phiên giải cận lâm sàng và phác đồ điều trị miễn dịch
Chẩn đoán bệnh võng mạc tự miễn đòi hỏi sự cẩn trọng tột độ trong việc phiên giải các xét nghiệm kháng thể. Việc phát hiện kháng thể chống võng mạc dương tính không đồng nghĩa đơn độc với chẩn đoán bệnh AIR. Các nghiên cứu đã chứng minh rằng các kháng thể này hoàn toàn có thể xuất hiện ở những người bình thường không có bệnh lý mắt, hoặc ở những bệnh nhân mắc các bệnh võng mạc thoái hóa khác. Vì vậy, sự hiện diện của kháng thể chỉ có giá trị khi đặt trong bối cảnh lâm sàng tương hợp: Có triệu chứng thị giác bất thường, bằng chứng suy giảm điện sinh lý trên ERG và đã loại trừ các nguyên nhân khác như ngộ độc thuốc (hydroxychloroquine, thioridazine...), thiếu hụt Vitamin A, hay thoái hóa võng mạc di truyền.
"Sự kết hợp giữa Western blot – giúp xác định trọng lượng phân tử của kháng nguyên, và Hóa mô miễn dịch – giúp định vị chính xác lớp tế bào võng mạc bị mục tiêu tấn công, đóng vai trò bản đồ định hướng quan trọng trong việc xác định bản chất phản ứng tự miễn."
Về mặt điều trị, AIR là một thách thức lớn do chưa có các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đối chứng quy mô lớn để đưa ra chuẩn mực phác đồ duy nhất. Bệnh nhân trong ca lâm sàng này ban đầu kháng trị với tiêm Corticosteroid quanh nhãn cầu và Methotrexate đường uống. Trước tình thế đó, chiến lược ứng dụng các liệu pháp miễn dịch sinh học mạnh mẽ đã được áp dụng: Bệnh nhân được điều trị phối hợp Rituximab (kháng thể đơn dòng chống CD20) và Cyclophosphamide trong 1 năm, sau đó duy trì bằng liệu pháp truyền Kháng thể tĩnh mạch (IVIg) hàng tháng. Sau 1 năm theo dõi điều trị duy trì với IVIg, thị lực của bệnh nhân được bảo tồn rất tốt (20/32 ở mắt phải và 20/25 ở mắt trái), đồng thời thị trường và điện võng mạc ERG duy trì ổn định không có dấu hiệu tiến triển xấu thêm.
Thông điệp thực hành lâm sàng cho bác sĩ nhãn khoa
- Nghĩ đến AIR khi có 'bệnh võng mạc ẩn': Trước một bệnh nhân có triệu chứng thị giác vô căn (chớp sáng, quáng gà, ám điểm) nhưng soi đáy mắt và OCT gần như bình thường, bắt buộc phải chỉ định Điện võng mạc (ERG / mfERG) để đánh giá chức năng tế bào thụ cảm ánh sáng.
- Cận lâm sàng kháng thể cần đặt trong bối cảnh: Xét nghiệm kháng thể chống võng mạc (antiretinal antibodies) bằng Western blot và Hóa mô miễn dịch là công cụ hỗ trợ quan trọng nhưng không được dùng đơn độc để chẩn đoán AIR nếu không có tổn thương ERG phù hợp.
- Bắt buộc tầm soát ung thư toàn thân: Mọi bệnh nhân nghi ngờ hoặc xác định AIR đều phải được hội chẩn với bác sĩ ung bướu/nội khoa tổng quát để tầm soát triệt để các khối u ẩn (đặc biệt là ung thư phổi, vú, buồng trứng, u hắc tố) nhằm loại trừ hội chứng cận ung (CAR/MAR).
- Liệu pháp miễn dịch đa tầng là chìa khóa: Khi Corticosteroid hoặc các thuốc ức chế miễn dịch cổ điển thất bại, việc chuyển sang các liệu pháp sinh học tiên tiến như Rituximab phối hợp thuốc chống phân bào, hoặc duy trì bằng IVIg là chiến lược có bằng chứng ngày càng rõ rệt giúp bảo tồn thị lực lâu dài cho bệnh nhân.
Tài liệu tham khảo:
Chan W, Sobrin L. Autoimmune Retinopathy. In: Clinical Cases in Uveitis. Elsevier; 2021:166-171. doi:10.1016/B978-0-323-61138-1.00038-7