U nguyên bào võng mạc (Retinoblastoma - RB) là một trong những mô hình thành công nhất của di truyền học ung thư khi gen RB1 là gen ung thư đầu tiên ở người được giải trình tự vào năm 1986. Tuy nhiên, một nghịch lý đáng buồn là sau hơn hai thập kỷ từ phát hiện mang tính bước ngoặt đó, tiến bộ lâm sàng thực tế trong việc cải thiện tiên lượng điều trị nhờ vào việc 'sở hữu bản đồ gen' vẫn còn rất hạn chế. Việc xác định đột biến RB1 vẫn cực kỳ tốn kém và mất thời gian, khiến nó chưa thể trở thành một xét nghiệm thường quy trong chăm sóc bệnh nhân, ngay cả ở các quốc gia phát triển. Đáng ngại hơn, chúng ta hầu như chưa biết gì về căn nguyên của thể u nguyên bào võng mạc không di truyền (chiếm tới 80% số ca bệnh trên toàn cầu).
Sự bất bình đẳng y tế toàn cầu thể hiện rõ nét khi các quốc gia phát triển (Bắc Mỹ, Châu Âu, Nhật Bản, Úc...) là nơi sản sinh ra 90% các nghiên cứu khoa học về RB, nhưng lại chỉ chiếm 5% trong tổng số khoảng 20.000 ca mắc mới mỗi năm trên toàn thế giới. 95% gánh nặng bệnh tật còn lại nằm ở các nước đang phát triển, nơi bệnh nhân thường được chẩn đoán ở giai đoạn muộn, đối mặt với nguy cơ tử vong cao do di căn ngoài nhãn cầu. Việc áp dụng các phác đồ hóa trị toàn thân độc hại, không đặc hiệu từ thế giới phát triển sang các nước nghèo mà không cân nhắc đến nguồn lực kinh tế và khả năng quản lý biến chứng đã vô tình tạo ra những gánh nặng khủng khiếp cho gia đình và hệ thống y tế.
Cơ chế bệnh sinh và nghịch lý của hóa trị liệu toàn thân
Để hiểu tại sao các phương pháp điều trị hiện tại cần phải thay đổi, chúng ta phải đi sâu vào cơ chế bệnh sinh của thể RB không di truyền và nguyên lý phân bố dược động học của hóa trị toàn thân. Các nghiên cứu dịch tễ học gợi ý rằng các đột biến soma cần thiết cho sự phát triển của u nguyên bào võng mạc không di truyền xảy ra từ rất sớm, ngay trong thời kỳ bào thai (in utero). Các yếu tố môi trường như chế độ ăn của người mẹ thiếu hụt trái cây, rau xanh và tình trạng nhiễm virus HPV (Human Papillomavirus) trong thai kỳ đã được chứng minh là có mối liên hệ mật thiết với sự khởi phát của các đột biến này.
Khi trẻ sinh ra với khối u trong mắt, phương pháp 'cứu cánh' phổ biến hiện nay là hóa trị giảm thể tích u toàn thân (chemoreduction) bằng các thuốc độc tế bào mạnh như carboplatin, etoposide và vincristine. Tuy nhiên, đây là một cách tiếp cận mang tính 'dùng búa tạ đập ruồi'. Liều lượng hóa chất được tính toán dựa trên cân nặng của trẻ. Hãy làm một phép tính sinh lý học đơn giản: hai mắt của một đứa trẻ nặng tổng cộng chưa đầy 15 gram. Đối với một đứa trẻ nặng 10 kg (10.000 gram), liều hóa trị được đưa vào cơ thể để điều trị cho 15 gram mô đích, trong khi 9.985 gram mô lành còn lại phải hứng chịu toàn bộ độc tính của thuốc. Chu kỳ hóa trị kéo dài 3-4 tuần không phải vì đó là khoảng thời gian tối ưu để tiêu diệt tế bào u, mà là để tủy xương của trẻ có đủ thời gian phục hồi sau đợt tàn phá của hóa chất.
Gánh nặng chi phí và các mục tiêu chiến lược tương lai
Bên cạnh độc tính thể chất, hóa trị toàn thân còn gây ra những tổn thương tâm lý sâu sắc (hội chứng stress sau sang chấn - PTSD) ở trẻ nhỏ do phải trải qua hàng chục lần gây mê và lấy máu. Chi phí cho một phác đồ chuẩn là một rào cản khổng lồ đối với các gia đình ở các nước đang phát triển.
| Tiêu chí so sánh | Hóa trị toàn thân truyền thống | Liệu pháp nhắm trúng đích tại chỗ (Tương lai) |
|---|---|---|
| Đường dùng thuốc | Truyền tĩnh mạch toàn thân | Phân phối qua củng mạc (Trans-scleral), bể chứa thượng củng mạc |
| Độc tính hệ thống | Rất cao (Suy tủy, nhiễm trùng huyết, độc thận, điếc) | Tối thiểu hoặc không đáng kể |
| Chi phí ước tính | Khoảng $200,000 USD cho 6 chu kỳ (chưa tính chi phí phát sinh do biến chứng) | Thấp hơn nhiều lần, phù hợp với các nước đang phát triển |
| Mục tiêu điều trị | Giảm thể tích u tạm thời, bảo tồn nhãn cầu bằng mọi giá | Tiêu diệt u tại chỗ, ngăn ngừa gieo rắc dịch kính, bảo tồn thị lực tối đa |
Để giải quyết những bất cập này, y học thế giới đã vạch ra 6 mục tiêu chiến lược dài hạn:
- Mục tiêu 1: Triển khai các chương trình giáo dục cộng đồng và nhân viên y tế tuyến cơ sở để phát hiện sớm dấu hiệu 'ánh đồng tử trắng' (leukocoria). Các chương trình này đã chứng minh hiệu quả rõ rệt tại Mexico, Brazil và Argentina khi làm giảm tỷ lệ chẩn đoán muộn.
- Mục tiêu 2: Loại bỏ tình trạng thiếu hụt dinh dưỡng ở người mẹ và tiêm phòng vaccine HPV rộng rãi để giảm tỷ lệ mắc RB thể không di truyền.
- Mục tiêu 3: Phát triển các phương pháp tiếp cận tại chỗ, ít độc tính và chi phí thấp.
- Mục tiêu 4: Áp dụng thống nhất bảng phân loại giai đoạn quốc tế (International Classification of Retinoblastoma) để chuẩn hóa phác đồ điều trị.
- Mục tiêu 5: Phát triển các xét nghiệm sàng lọc đột biến gen RB1 tự động, giá rẻ.
- Mục tiêu 6: Sử dụng các gen ức chế di căn để ngăn ngừa sự lan tràn của tế bào ung thư.
Lối thoát từ công nghệ phân phối thuốc tại chỗ và di truyền học
Một trong những hướng đi hứa hẹn nhất hiện nay là việc phát triển hệ thống phân phối thuốc qua củng mạc (trans-scleral drug delivery). Củng mạc có tính thấm tương đối tốt với các phân tử nhỏ và thậm chí cả các protein lớn như PEDF. Carvalho và các cộng sự đã mô tả một thiết bị cấy ghép thông minh: một bể chứa bằng silicone dẻo, không thấm nước, được khâu cố định vào thượng củng mạc thông qua một phẫu thuật kết mạc xâm lấn tối thiểu. Bể chứa này có thể được nạp lại thuốc định kỳ bằng kim 30-gauge siêu nhỏ xuyên qua kết mạc.
Hệ thống này cho phép duy trì nồng độ thuốc điều trị cực cao trong dịch kính và võng mạc - nơi các tế bào u gieo rắc tự do - mà không làm tăng nồng độ thuốc trong huyết tương. Điều này mở ra cơ hội tái sử dụng các tác nhân hóa trị cực mạnh vốn đã bị cấm trước đây do độc tính toàn thân quá lớn.
"Việc áp dụng mô hình điều trị di căn của các nước phát triển (hóa trị liều cao kết hợp ghép tủy cứu vãn) là hoàn toàn bất khả thi tại các vùng nghèo tài nguyên. Chúng ta cần một tư duy khác: khai thác các gen ức chế di căn (metastasis suppressor genes) để ngăn chặn tế bào u định cư và phát triển ở các cơ quan xa, thay vì cố gắng tiêu diệt chúng bằng những liều hóa chất hủy hoại cơ thể."
Các nghiên cứu về gen ức chế di căn trong những năm gần đây đã chỉ ra rằng, nhiều dòng tế bào ung thư có khả năng di chuyển đến các cơ quan xa nhưng không thể thiết lập được các ổ phát triển mới nếu các gen ức chế di căn hoạt động hiệu quả. Việc tác động vào con đường tín hiệu này hứa hẹn một liệu pháp nhắm trúng đích sinh học vô cùng tinh tế, an toàn và chi phí thấp cho bệnh nhân ở các nước đang phát triển.
Định hướng hành động cho nhà lâm sàng
- Thay đổi tư duy về bảo tồn nhãn cầu: Cần nhận thức rõ rằng múc bỏ nhãn cầu (enucleation) vẫn là một phương pháp điều trị triệt căn, an toàn và cực kỳ hiệu quả về mặt chi phí đối với u nguyên bào võng mạc một bên ở giai đoạn muộn (Nhóm D, E). Không nên lạm dụng hóa trị toàn thân độc hại khi tiên lượng bảo tồn thị lực của mắt đó gần như bằng không.
- Tăng cường sàng lọc và giáo dục cộng đồng: Mỗi bác sĩ nhãn khoa và bác sĩ nhi khoa cần là một tuyên truyền viên, hướng dẫn cha mẹ nhận biết dấu hiệu 'ánh đồng tử trắng' hoặc lác mắt ở trẻ nhỏ để đi khám ngay lập tức.
- Cập nhật các công nghệ phân phối thuốc mới: Theo dõi sát sao các thử nghiệm lâm sàng về tiêm thuốc nội nhãn (intravitreal injection) và các thiết bị giải phóng thuốc tại chỗ thượng củng mạc để sẵn sàng áp dụng khi được phê duyệt.
- Cá thể hóa điều trị dựa trên nguồn lực: Khi xây dựng phác đồ điều trị cho bệnh nhân ở vùng sâu vùng xa, cần cân nhắc toàn diện giữa lợi ích lâm sàng và gánh nặng tài chính, tránh đẩy gia đình bệnh nhân vào cảnh khánh kiệt vì những phác đồ kéo dài không hiệu quả.
Tài liệu tham khảo:
Murphree, A. L. (2007). Future directions. In Clinical Ophthalmic Oncology (pp. 501-504). Springer, Berlin, Heidelberg.