Trong thực hành lâm sàng nhãn nhi và nhãn ung bướu, việc phát hiện một khối u võng mạc mang hình thái tương tự như u nguyên bào võng mạc (retinoblastoma) đã thoái triển sau điều trị xạ trị trên một mắt chưa từng can thiệp luôn là một thách thức chẩn đoán lớn. Dạng tổn thương này, trước đây từng được gọi dưới nhiều thuật ngữ như u nguyên bào võng mạc thoái triển tự nhiên (spontaneously regressed retinoblastoma) hay u nguyên bào võng mạc nhóm 0, hiện nay được y văn thống nhất đặt tên là u tế bào võng mạc (retinocytoma) hoặc retinoma. Đây là một biến thể lành tính của u nguyên bào võng mạc, phát sinh từ cùng một tổn thương di truyền nhưng có mức độ biệt hóa tế bào hoàn chỉnh hơn. Việc nhận diện chính xác tổn thương này không chỉ giúp tránh những phác đồ điều trị xâm lấn không cần thiết như hóa trị hay diệt u tích cực, mà còn giữ vai trò then chốt trong công tác tư vấn di truyền cho các thế hệ sau trong gia đình.
Bản chất di truyền và cơ chế sinh lý bệnh của u tế bào võng mạc
Về mặt di truyền học, u tế bào võng mạc là một biểu hiện lành tính của đột biến gen RB1. Nền tảng phân tử của tổn thương này được giải thích qua hai cơ chế lý thuyết chính:
- Sự xuất hiện muộn của đột biến thứ hai (M2 Hit): Tổn thương đột biến M2 xảy ra ở giai đoạn muộn của quá trình trưởng thành tế bào, khi tế bào tiền thân võng mạc đã bị giới hạn khả năng phân bào và không thể tích lũy thêm các đột biến sinh ung bổ sung (M3+). Lực phân bào suy giảm khiến khối u dừng lại ở trạng thái biệt hóa lành tính.
- Tác động của đột biến gen RB1 độ xâm nhập thấp (Low-penetrance RB1 mutation): Các đột biến này mã hóa cho một protein retinoblastoma có chức năng bán phần (partially functional RB protein). Sự hiện diện của protein bán chức năng này đã ngăn chặn thành công quá trình ác tính hóa của tế bào tiền thân thành u nguyên bào võng mạc, dẫn đến việc hình thành u tế bào võng mạc lành tính.
Về mặt mô bệnh học, u tế bào võng mạc được cấu tạo bởi các tế bào võng mạc trưởng thành, dạng lành tính và biệt hóa cao (thể hiện qua đặc tính biệt hóa tế bào thụ quang hay thể hoa hồng - fleurettes). Điểm đặc trưng phân biệt quan trọng nhất trên giải phẫu bệnh là hoàn toàn không có hình ảnh phân bào (mitoses) và không có hoại tử (necrosis).
Đặc điểm lâm sàng và giá trị của các phương pháp chẩn đoán
Tỷ lệ u tế bào võng mạc trong cộng đồng chung chưa được xác định rõ, nhưng chiếm khoảng 2% đến 10% trong số các quần thể bệnh nhân u nguyên bào võng mạc. Có đến 60% bệnh nhân hoàn toàn không có triệu chứng, và tổn thương thường chỉ được phát hiện ngẫu nhiên khi khám mắt định kỳ hoặc khi tầm soát các thành viên trong gia đình của một bệnh nhân u nguyên bào võng mạc mới được chẩn đoán. Trái ngược với u nguyên bào võng mạc, đồng tử trắng (leukocoria) không phải là dấu hiệu khởi phát điển hình của u tế bào võng mạc.
Về mặt soi đáy mắt, bốn đặc điểm nhận diện cốt lõi của u tế bào võng mạc bao gồm:
- Khối u võng mạc màu xám trong suốt (Translucent grayish mass): Xuất hiện ở 88% các trường hợp.
- Vôi hóa (Calcification): Xuất hiện ở 63% trường hợp, có dạng khối vôi trắng lồi hoặc lơ lửng.
- Biến đổi biểu mô sắc tố võng mạc (RPE alterations): Gặp ở 54% trường hợp.
- Teo hắc võng mạc (Chorioretinal atrophy): Gặp ở 54% trường hợp, có thể kèm theo giãn lồi nhãn cầu (staphyloma).
Khoảng 80% trường hợp có ít nhất 2 trong số 4 dấu hiệu trên, và chỉ khoảng 10% có đầy đủ cả 4 đặc điểm. Các cận lâm sàng hỗ trợ đóng vai trò quan trọng trong việc xác định tổn thương:
- Chụp mạch huỳnh quang (FA): Cho thấy mạng lưới mạch máu nông mảnh trong thì động mạch, thoát mạch ở thì tĩnh mạch và ngấm thuốc nhuộm đồng nhất, đậm đà ở thì muộn.
- Siêu âm siêu âm mắt (US): B-scan thể hiện khối u có đặc tính âm chắc và hiện tượng bóng lưng (shadowing) do vôi hóa. A-scan ghi nhận bờ trước sắc nét, độ phản hồi nội tại cao (high internal reflectivity) và giảm âm vùng hốc mắt phía sau.
- Chụp cắt lớp vi tính độ phân giải cao (OCT): Cho thấy sự thay thế toàn bộ bề dày các lớp võng mạc bằng mô u, đi kèm bóng lưng phía sau vị trí vôi hóa nội mô.
| Đặc điểm | U nguyên bào võng mạc | U tế bào võng mạc | U Hamartoma tế bào sao | Sợi thần kinh có bao myelin |
|---|---|---|---|---|
| Vôi hóa | Trắng, dạng mảng cụm | Trắng, dạng mảng cụm | Vàng, dạng hình cầu óng ánh | Không có |
| Teo hắc võng mạc | Không có | Có (ở người lớn; giai đoạn sớm có thể chưa có) | Không có | Không có |
| Biến đổi RPE | Có | Có | Không có | Không có |
| Mạch máu nuôi u | Giãn to, ngoằn ngoèo | Không có (hoặc xơ hóa) | Không có | Mạch máu bị che khuất |
| Tuyết xuất tiết | Không có | Không có | Có thể có xuất tiết cứng | Không có |
| Tiến triển tăng kích thước (ngắn hạn) | Rõ rệt (sau 4–6 tuần) | Không tiến triển | Không tiến triển | Không tiến triển |
| Hội chứng di truyền liên quan | Hội chứng mất đoạn 13q | Hội chứng mất đoạn 13q | Xơ cứng củ (Tuberous sclerosis) | Không có |
Thách thức lâm sàng và hiện tượng trốn thoát hóa trị
Trong thực hành nhãn khoa, việc phân biệt tổn thương u tế bào võng mạc với u nguyên bào võng mạc kích thước nhỏ là điều cốt yếu nhưng vô cùng khó khăn. Khác với u nguyên bào võng mạc thường được phát hiện trước 5 tuổi, u tế bào võng mạc lại hay được chẩn đoán ở người trưởng thành. Nếu có nghi ngờ giữa hai tổn thương, việc theo dõi sự phát triển trong khoảng 4 đến 6 tuần là dấu hiệu phân định sinh học quan trọng: u nguyên bào võng mạc sẽ tăng kích thước rõ rệt, trong khi u tế bào võng mạc hoàn toàn bất động.
"Khi một khối u được chẩn đoán là u nguyên bào võng mạc nhưng phản ứng tối thiểu hoặc không đáp ứng với hóa trị toàn thân, đồng thời tổn thương còn lại không tiếp tục phát triển sau khi ngừng điều trị, bác sĩ lâm sàng cần nghĩ đến u tế bào võng mạc. Việc thiếu đáp ứng với hóa trị trong tình huống này phản ánh mức độ biệt hóa tế bào cực kỳ cao của u tế bào võng mạc chứ không phải là sự kháng thuốc của một khối u ác tính hung hãn."
Mặc dù u tế bào võng mạc có bản chất lành tính, nguy cơ biến đổi ác tính (malignant transformation) trở thành u nguyên bào võng mạc đã được ghi nhận trong y văn. Đây cũng được cho là nguyên nhân giải thích cho các trường hợp u nguyên bào võng mạc xuất hiện hiếm hoi ở người trưởng thành. Ngược lại, nguy cơ phát triển các u ác tính thứ hai (second malignant neoplasms) ngoài mắt ở bệnh nhân u tế bào võng mạc là rất thấp, có thể do các cơ chế bảo vệ di truyền đã ngăn chặn quá trình sinh ung ở các cơ quan khác.
Cẩm nang thực hành lâm sàng cho bác sĩ nhãn khoa
- Phác đồ quản lý không xâm lấn: Đại đa số bệnh nhân u tế bào võng mạc không cần điều trị diệt u hay can thiệp phẫu thuật. Thái độ xử trí chuẩn mực là theo dõi định kỳ hàng năm bằng soi đáy mắt để kịp thời phát hiện dấu hiệu tái hóa ác tính.
- Khám tầm soát người thân thế hệ thứ nhất: Khi chẩn đoán một trẻ bị u nguyên bào võng mạc, bắt buộc phải khám đáy mắt cho cha mẹ và anh chị em ruột. Việc phát hiện u tế bào võng mạc ở cha/mẹ là bằng chứng khẳng định tính chất di truyền gia đình.
- Tư vấn di truyền và xét nghiệm RB1: Mọi bệnh nhân được xác định có u tế bào võng mạc đều cần được tư vấn di truyền bài bản về nguy cơ truyền gen bệnh cho thế hệ con cái và chỉ định xét nghiệm đột biến gen RB1.
- Cảnh giác trước khối u nhỏ nghi ngờ: Đối với một tổn thương nhỏ chưa rõ bản chất ở trẻ em, nếu việc theo dõi sự phát triển (sau 4-6 tuần) nguy cơ gây tổn hại thị lực nặng nề hoặc đe dọa tính mạng, người bác sĩ nên ưu tiên hướng xử trí như một u nguyên bào võng mạc hơn là chậm trễ can thiệp.
Tài liệu tham khảo:
Singh AD, Balmer A, Munier F. Retinocytoma or retinoma. In: Singh AD, Damato BE, Pe'er J, Linn Murphree A, Perry JD, eds. Clinical Ophthalmic Oncology. Saunders Elsevier; 2007:487-490.