Sự ra đời của các thuốc ức chế chốt kiểm soát miễn dịch (Immune Checkpoint Inhibitors - ICIs) đã đánh dấu một bước ngoặt vĩ đại trong lịch sử điều trị ung thư, mang lại hy vọng sống cho hàng triệu bệnh nhân mắc các bệnh lý ác tính giai đoạn muộn như hắc tố mạc ác tính (melanoma) di căn, ung thư phổi tế bào không nhỏ, hay ung thư biểu mô tế bào thận. Tuy nhiên, cuộc cách mạng này cũng đi kèm với một cái giá không hề nhỏ về mặt miễn dịch học. Khác với hóa trị liệu truyền thống vốn gây suy giảm miễn dịch và làm tăng nguy cơ nhiễm trùng, các thuốc ICIs hoạt động bằng cách tái kích hoạt hệ thống miễn dịch của cơ thể để tấn công tế bào u. Hệ quả là, chúng vô tình phá vỡ sự dung nạp miễn dịch đối với các mô lành, dẫn đến một nhóm bệnh lý hoàn toàn mới được gọi là các biến cố bất lợi liên quan đến miễn dịch (immune-related adverse events - irAEs).
Trong số các irAEs, viêm màng bồ đào (VMBĐ) là một biến chứng nhãn khoa tuy ít gặp nhưng có khả năng đe dọa thị lực nghiêm trọng nếu không được nhận diện và xử trí kịp thời. Trên lâm sàng, một bệnh nhân ung thư đang điều trị bằng "hóa trị thế hệ mới" xuất hiện tình trạng viêm nội nhãn rất dễ bị chẩn đoán nhầm là viêm màng bồ đào do nhiễm trùng cơ hội do suy giảm miễn dịch. Sự nhầm lẫn này có thể dẫn đến những quyết định điều trị sai lầm, trì hoãn việc sử dụng corticoid hoặc ngưng thuốc kháng ung thư một cách không cần thiết, ảnh hưởng trực tiếp đến tính mạng của người bệnh.
Cơ chế sinh lý bệnh và sự phá vỡ hàng rào miễn dịch nhãn khoa
Để hiểu tại sao các thuốc ức chế chốt kiểm soát miễn dịch lại gây ra viêm màng bồ đào, chúng ta cần đi sâu vào cơ chế điều hòa miễn dịch của cơ thể. Các chốt kiểm soát miễn dịch, chẳng hạn như PD-1 (Programmed Death-1), PD-L1 (Programmed Death-Ligand 1), và CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4), đóng vai trò như những "thắng xe" sinh lý, giúp kìm hãm sự hoạt hóa quá mức của tế bào T, từ đó bảo vệ cơ thể khỏi các phản ứng tự miễn. Tế bào ung thư đã tinh vi lợi dụng cơ chế này bằng cách biểu hiện các phối tử (như PD-L1) để gắn vào thụ thể PD-1 trên tế bào T, khiến tế bào T bị "tắt nguồn" và không thể tiêu diệt khối u.
Các thuốc ICIs như Nivolumab hay Pembrolizumab (kháng PD-1), Ipilimumab (kháng CTLA-4) hoạt động bằng cách phong tỏa các thụ thể hoặc phối tử này, giải phóng tế bào T khỏi trạng thái ức chế để chúng tiếp tục thực hiện chức năng tiêu diệt tế bào ung thư. Tuy nhiên, khi "thắng xe" bị tháo bỏ, các dòng tế bào T tự phản ứng (autoreactive T-cells) cũng được hoạt hóa một cách không kiểm soát. Chúng có thể vượt qua hàng rào máu - nhãn cầu, tấn công các kháng nguyên tự thân trong mắt hoặc kích hoạt một chuỗi phản ứng viêm không đặc hiệu tại màng bồ đào, võng mạc và đầu thị thần kinh.
Nghiên cứu y văn cho thấy khoảng 30% bệnh nhân điều trị bằng ICIs sẽ gặp phải các biến cố bất lợi liên quan đến miễn dịch (irAEs). Viêm màng bồ đào do ICIs có biểu hiện lâm sàng cực kỳ đa dạng và có thể giả dạng hầu hết các thực thể bệnh lý nhãn khoa khác, bao gồm:
- Viêm màng bồ đào trước cấp tính hoặc mạn tính, thường đi kèm với tăng nhãn áp (hypertensive uveitis).
- Viêm màng bồ đào trung gian hoặc viêm toàn bộ màng bồ đào (panuveitis).
- Viêm hắc mạc có hoặc không kèm theo bong dịch kính/võng mạc xuất tiết.
- Bệnh cảnh giống hội chứng Vogt-Koyanagi-Harada (VKH-like syndrome) với biểu hiện rụng tóc, bạc tóc, bạch biến và viêm màng bồ đào hai bên.
- Các tổn thương viêm nhãn khoa khác như viêm hốc mắt không đặc hiệu, viêm cơ vận nhãn, bệnh lý thần kinh sọ, viêm củng mạc, viêm giác mạc, viêm thị thần kinh, và thậm chí là thải ghép giác mạc.
Phân tích ca lâm sàng điển hình và diễn tiến điều trị
Để minh họa cho bệnh cảnh phức tạp này, chúng ta phân tích ca lâm sàng của một bệnh nhân nam 58 tuổi, có tiền sử hắc tố mạc ác tính ở da đã di căn gan và phổi. Bệnh nhân đang được điều trị bằng Nivolumab (kháng PD-1) trong 6 tháng và đáp ứng rất tốt về mặt toàn thân. Ông đến khám vì lý do nhìn mờ tiến triển cả hai mắt (OU) trong vòng một tháng qua. Bác sĩ tuyến trước chuyển viện với chẩn đoán "viêm nội nhãn" và lo ngại tình trạng "nhiễm trùng" do bệnh nhân đang điều trị ung thư.
Qua thăm khám lâm sàng kỹ lưỡng, chúng tôi ghi nhận các triệu chứng thực thể đặc trưng của tình trạng viêm màng bồ đào trước và trung gian tăng nhãn áp, kết hợp với viêm gai thị (papillitis) cả hai mắt. Dưới đây là bảng đối chiếu chi tiết các thông số lâm sàng của bệnh nhân tại thời điểm nhập viện và sau 2 tuần điều trị bằng liệu pháp corticoid:
| Thông số lâm sàng | Mắt phải (OD) - Ban đầu | Mắt trái (OS) - Ban đầu | Mắt phải (OD) - Sau 2 tuần | Mắt trái (OS) - Sau 2 tuần |
|---|---|---|---|---|
| Thị lực (Snellen) | 20/40 | 20/30- | 20/25- | 20/25 |
| Nhãn áp (IOP, mmHg) | 30 | 28 | 24 | 22 |
| Tủa giác mạc (KP) | Mịn, rải rác | Mịn, rải rác | Tủa cũ, không hoạt tính | Tủa cũ, không hoạt tính |
| Tế bào tiền phòng (AC cells) | 2+ | 2+ | Vết (Trace) | Vết (Trace) |
| Tyndall tiền phòng (Flare) | 1+ | 1+ | Âm tính | Âm tính |
| Tế bào dịch kính trước | 2+ | 2+ | 2+ (tế bào cũ) | 2+ (tế bào cũ) |
| Đầu thị thần kinh (Gai thị) | Phù gai mức độ trung bình | Phù gai mức độ trung bình | Phù gai nhẹ, đang thoái lui | Phù gai nhẹ, đang thoái lui |
Dựa trên tiêu chuẩn phân loại của SUN (Standardization of Uveitis Nomenclature), ca bệnh này được xác định là Viêm màng bồ đào trước và trung gian tăng nhãn áp kèm viêm gai thị hai bên. Do không có bằng chứng của viêm hắc mạc hay viêm võng mạc thực thụ, việc chẩn đoán "viêm toàn bộ màng bồ đào" (panuveitis) dù thường được dùng trên lâm sàng cho nhanh, nhưng chưa hoàn toàn chính xác về mặt danh pháp học thuật.
Bình luận chuyên gia và những cạm bẫy lâm sàng cần lưu ý
Khi đối mặt với một ca lâm sàng viêm nội nhãn trên bệnh nhân đang điều trị ung thư bằng liệu pháp miễn dịch, người thầy thuốc lâm sàng cần phải có một tư duy cực kỳ nhạy bén và toàn diện. Cạm bẫy đầu tiên và nguy hiểm nhất là vội vã kết luận đây là một tình trạng nhiễm trùng cơ hội do nghĩ rằng bệnh nhân đang "hóa trị". Việc tự ý kê đơn kháng sinh, kháng virus mạnh hoặc trì hoãn corticoid có thể khiến tình trạng viêm tự miễn bùng phát dữ dội, dẫn đến tổn thương không phục hồi đầu thị thần kinh do phù gai và tăng nhãn áp kéo dài.
Tuy nhiên, một cạm bẫy ngược lại cũng nguy hiểm không kém: sử dụng corticoid hệ thống liều cao khi chưa loại trừ các nguyên nhân nhiễm trùng thực sự, đặc biệt là giang mai (syphilis) - kẻ giả dạng vĩ đại trong nhãn khoa. Do đó, việc thực hiện các xét nghiệm huyết thanh học như RPR và FTA-ABS là bắt buộc trước khi đặt bút kê đơn corticoid đường uống.
"Nghệ thuật lâm sàng trong điều trị viêm màng bồ đào do ICIs không nằm ở việc kiểm soát phản ứng viêm tại mắt, mà nằm ở sự phối hợp đa chuyên khoa nhịp nhàng giữa Bác sĩ Nhãn khoa và Bác sĩ Ung bướu. Chúng ta không thể đơn độc cứu lấy đôi mắt của bệnh nhân bằng cách tước đi cơ hội sống của họ thông qua việc đề xuất ngưng một liệu pháp miễn dịch đang đáp ứng tốt với khối u di căn."
Trong ca lâm sàng trên, việc liên lạc trực tiếp với bác sĩ ung bướu của bệnh nhân là chìa khóa quyết định thành công. Vì bệnh nhân đang đáp ứng rất tốt với Nivolumab đối với tình trạng di căn gan và phổi đe dọa tính mạng, bác sĩ ung bướu không muốn ngừng thuốc này. Giải pháp được đồng thuận là "điều trị xuyên suốt" (treat through): tiếp tục duy trì Nivolumab và đồng thời kiểm soát viêm màng bồ đào bằng một đợt corticoid hệ thống ngắn ngày (Prednisone 60 mg/ngày đường uống, sau đó giảm liều dần 10 mg mỗi tuần) kết hợp với Prednisolone acetate 1% tại chỗ và thuốc hạ nhãn áp Timolol 0.5%.
Một lưu ý lâm sàng cực kỳ quan trọng khác: nếu tình trạng viêm mắt đòi hỏi phải sử dụng corticoid hệ thống liều cao kéo dài, điều này có thể vô tình làm suy giảm hiệu quả kháng u của các thuốc ICIs. Trong những trường hợp như vậy, bác sĩ nhãn khoa nên ưu tiên chuyển sang liệu pháp corticoid tại chỗ liều cao hoặc tiêm corticoid cạnh nhãn cầu/nội nhãn (như tiêm dưới bao Tenon hoặc tiêm dịch kính) để vừa kiểm soát được viêm tại mắt, vừa tránh được tác dụng ức chế miễn dịch toàn thân, bảo toàn tối đa hiệu quả của thuốc điều trị ung thư.
Thông điệp thực hành lâm sàng cho bác sĩ nhãn khoa
- Luôn khai thác kỹ tiền sử dùng thuốc: Trước bất kỳ bệnh nhân viêm màng bồ đào mới xuất hiện nào, hãy hỏi rõ về các liệu pháp điều trị ung thư gần đây. Cần phân biệt rõ hóa trị độc tế bào truyền thống và liệu pháp miễn dịch (ICIs) vì hướng tiếp cận sinh lý bệnh hoàn toàn trái ngược nhau.
- Phối hợp đa chuyên khoa là bắt buộc: Tuyệt đối không tự ý yêu cầu bệnh nhân ngưng thuốc ICIs mà không có sự thảo luận và đồng thuận từ bác sĩ ung thư điều trị. Hãy luôn cân nhắc giữa tính mạng của bệnh nhân và việc bảo tồn thị lực.
- Loại trừ nhiễm trùng trước khi dùng corticoid toàn thân: Luôn thực hiện tầm soát giang mai (RPR, FTA-ABS) và các tác nhân nhiễm trùng cơ hội khác trước khi khởi trị bằng Prednisone liều cao đường uống.
- Ưu tiên liệu pháp tại chỗ khi cần thiết: Nếu bệnh nhân cần điều trị corticoid kéo dài nhưng bác sĩ ung thư lo ngại ảnh hưởng đến hiệu quả của liệu pháp miễn dịch, hãy nhanh chóng chuyển hướng sang các liệu pháp corticoid tại chỗ hoặc tiêm tại mắt (cạnh nhãn cầu, nội nhãn) để giảm thiểu phơi nhiễm hệ thống.
Tài liệu tham khảo:
Sandhu, H. S. (2021). Immune Checkpoint Inhibitor-Induced Panuveitis. In Clinical Cases in Uveitis (pp. 258-261). Elsevier. DOI: 10.1016/B978-0-323-71314-6.00058-X