Bệnh Graves (GD) là nguyên nhân hàng đầu gây ra tình trạng dư thừa hormone giáp tự miễn tại các vùng đủ iodine. Mặc dù các biểu hiện lâm sàng kinh điển của hội chứng nhiễm độc giáp như sụt cân, nhịp tim nhanh hay lồi mắt thường giúp người thầy thuốc dễ dàng định hướng chẩn đoán, nhưng những hệ lụy thầm lặng và kéo dài trên hệ tim mạch và hệ cơ xương khớp mới chính là yếu tố quyết định tiên lượng tử vong lâu dài của bệnh nhân. Sự phức tạp không chỉ dừng lại ở nhiễm độc giáp lâm sàng (overt hyperthyroidism); nhiễm độc giáp dưới lâm sàng (subclinical hyperthyroidism - SHyper) với nồng độ TSH bị ức chế nhưng T3, T4 tự do trong giới hạn bình thường cũng đặt ra những thách thức không nhỏ trong quyết định điều trị, đặc biệt là ở người cao tuổi và những bệnh nhân có bệnh lý nền tim mạch.
Trong thực hành lâm sàng hàng ngày, nhiều bác sĩ thường chỉ tập trung vào việc đưa nồng độ hormone giáp về trạng thái bình tính (euthyroidism) mà bỏ qua việc đánh giá toàn diện tổn thương cơ quan đích. Sự gia tăng tỷ lệ tử vong do nguyên nhân tim mạch ở bệnh nhân cường giáp đã được chứng minh trong nhiều nghiên cứu dịch tễ học lớn. Việc thấu hiểu tường tận cơ chế phân tử, sự tương tác giữa hormone giáp T3 với thụ thể cơ tim, tế bào cơ trôi mạch máu, cũng như vai trò của quá trình tự miễn riêng biệt trong bệnh Graves là nền tảng cốt lõi giúp các bác sĩ xây dựng một chiến lược điều trị tối ưu, vừa kiểm soát triệt để tình trạng nhiễm độc giáp, vừa bảo vệ tối đa hệ tim mạch và hệ cơ xương cho người bệnh.
Cơ chế tác động của hormone giáp lên hệ tim mạch và cơ xương
Hormone giáp, đặc biệt là triiodothyronine (T3), tác động trực tiếp và gián tiếp lên hệ tim mạch thông qua các cơ chế di truyền và phi di truyền. T3 gắn vào thụ thể nhân tế bào cơ tim, làm tăng tổng hợp chuỗi nặng alpha-myosin (alpha-MHC), sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase (SERCA2), và làm giảm phospholamban, từ đó cải thiện tính co bóp và khả năng thư giãn cơ tim ở thì tâm trương. Ngoài ra, T3 tác động trực tiếp lên tế bào cơ trơn mạch máu làm giảm sức cản ngoại vi, đồng thời kích thích tế bào nội mạc tăng sản xuất nitric oxide (NO). Tình trạng giảm sức cản ngoại vi kết hợp với sự tăng thể tích máu lưu thông làm tăng tiền tải, tạo nên trạng thái tuần hoàn tăng động (hyperdynamic circulation) đặc trưng với thể tích tống máu gia tăng và nhịp tim nhanh.
Tuy nhiên, sự đáp ứng này lại đi kèm với sự suy giảm dự trữ tim mạch và hô hấp. Bệnh nhân cường giáp thường có biểu hiện giảm khả năng gắng sức và khó thở khi vận động do sự tăng không tương xứng của cung lượng tim trong quá trình thể lực. Ở bệnh nhân nhiễm độc giáp nặng, tình trạng nhịp tim nhanh kéo dài có thể dẫn đến bệnh cơ tim do nhịp nhanh (rate-related cardiomyopathy). Đây là một dạng suy tim cung lượng cao (high-output heart failure) với chức năng tâm thu bình thường nhưng có hiện tượng ứ trệ tuần hoàn ngoại vi. Đáng lưu ý, ở người cao tuổi hoặc bệnh nhân có bệnh tim cấu trúc tiềm ẩn, nhiễm độc giáp kéo dài sẽ chuyển biến thành suy tim tâm thu thực sự với phân suất tống máu (EF) giảm và tăng sức cản mạch máu hệ thống.
Bên cạnh tác động của hormone giáp, bệnh Graves còn gây ra tổn thương tim mạch do cơ chế tự miễn riêng biệt. Sự thâm nhiễm tế bào lympho, lắng đọng mucopolysaccharide ưa nước tại mô kẽ cơ tim và van tim có thể gây ra hiện tượng thoái hóa xơ (myxoid degeneration) van hai lá, viêm cơ tim tự miễn, bệnh cơ tim phình giãn (dilated cardiomyopathy) có thể hồi phục hoặc không hồi phục, bệnh cơ tim Takotsubo, bệnh cơ tim chu sản, và tăng áp lực động mạch phổi (pulmonary arterial hypertension - PAH). Tăng áp động mạch phổi tự miễn có thể gặp ở 40-94% bệnh nhân giáp tự miễn, khởi phát từ sự tổn thương tế bào nội mạc do kháng thể tự miễn.
Đối với hệ cơ xương, dư thừa hormone giáp thúc đẩy quá trình dị hóa đạm, dẫn đến cân bằng nitrogen âm tính và mất protein cơ. Khoảng 50-67% bệnh nhân cường giáp mắc bệnh cơ do nhiễm độc giáp vị trí gần (proximal thyrotoxic myopathy). Một biến chứng cấp tính nguy hiểm khác là liệt chu kỳ do nhiễm độc giáp (thyrotoxic periodic paralysis - TPP), gặp chủ yếu ở nam giới châu Á (tỷ lệ nam:nữ là 20:1). Cơ chế liên quan đến sự gia tăng hoạt tính Na+/K+-ATPase dưới tác động của T3, catecholamine và hyperinsulinemia, đưa potassium vào trong tế bào gây hạ potassium máu đột ngột, kết hợp với đột biến mất chức năng của kênh potassium Kir2.6 tại cơ xương.
Bằng chứng thực nghiệm về nguy cơ tim mạch và tử vong
Các phân tích gộp và nghiên cứu đoàn hệ quy mô lớn đã cung cấp những con số đắt giá về nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân nhiễm độc giáp. Rung nhĩ (AF) là biến chứng nhịp điệu phổ biến nhất, xuất hiện ở 7-8% bệnh nhân trung niên và tăng lên 10-20% ở người cao tuổi mắc cường giáp lâm sàng. Tình trạng tăng đông và giảm tiêu sợi huyết do cường giáp làm tăng nguy cơ đột quỵ não do huyết khối lên 1,44 lần (95% CI: 1.02-2.12; p = 0.038) và thuyên tắc phổi lên 2,3 lần (95% CI: 1.20-4.45; p = 0.012) ở người trẻ tuổi.
Phân tích từ Thyroid Studies Collaboration trên dữ liệu cá thể (IPD) từ các nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu đã chứng minh rằng ngay cả nhiễm độc giáp dưới lâm sàng (SHyper) cũng làm gia tăng đáng kể các biến cố tim mạch bất lợi, đặc biệt khi nồng độ TSH bị ức chế hoàn toàn (<0.1 mIU/L).
| Tình trạng lâm sàng / Mức TSH | Biến cố tim mạch | Chỉ số nguy cơ (HR / RR) | Khoảng tin cậy (95% CI) | Ý nghĩa thống kê (p-value) |
|---|---|---|---|---|
| Cường giáp lâm sàng | Tử vong chung (All-cause mortality) | RR = 1.21 | 1.05 - 1.38 | Có ý nghĩa |
| Cường giáp lâm sàng | Tử vong do tim mạch | RR = 1.27 | 1.05 - 1.53 | Có ý nghĩa |
| SHyper (TSH < 0.1 mIU/L) | Rung nhĩ (Atrial Fibrillation) | HR = 2.54 | 1.08 - 5.99 | p trend = 0.02 |
| SHyper (TSH 0.1 - 0.44 mIU/L) | Rung nhĩ (Atrial Fibrillation) | HR = 1.63 | 1.10 - 2.41 | p trend = 0.02 |
| SHyper (TSH < 0.1 mIU/L) | Tử vong do bệnh mạch vành (CHD) | HR = 1.84 | 1.10 - 2.41 | p trend = 0.02 |
| SHyper (TSH < 0.1 mIU/L) | Suy tim biến cố mới phát | HR = 1.94 | 1.01 - 3.72 | Có ý nghĩa |
Đặc biệt, nghiên cứu dựa trên Đăng ký Y tế Quốc gia Đan Mạch của Brandt và cộng sự đã chỉ ra sự khác biệt về nguyên nhân tử vong giữa Bệnh Graves (GD) và Bướu giáp nhân độc (Toxic Nodular Goiter - TNG). Mặc dù cả hai đều làm tăng tỷ lệ tử vong chung, nhưng chỉ có bệnh Graves mới liên quan có ý nghĩa thống kê với tăng tử vong do tim mạch (HR = 1.36; 95% CI: 1.10-1.76) và bệnh lý hô hấp, trong khi TNG chủ yếu làm tăng tử vong do ung thư.
Góc nhìn phân tích và các góc khuất trong thực hành
Các dữ liệu lâm sàng hiện đại đã làm thay đổi sâu sắc tư duy quản lý bệnh giáp tự miễn. Trước đây, nhiều lâm sàng viên coi nhiễm độc giáp dưới lâm sàng là một biến đổi sinh hóa lành tính không cần can thiệp. Tuy nhiên, các phân tích gộp tiến cứu đã chứng minh rằng ngưỡng TSH < 0.1 mIU/L là cột mốc nguy hiểm, gia tăng gấp đôi nguy cơ suy tim và rung nhĩ.
"Việc không điều trị nhiễm độc giáp dưới lâm sàng ở bệnh nhân cao tuổi hoặc có nguy cơ tim mạch là một thiếu sót nghiêm trọng. Ngược lại, điều trị tràn lan cho những bệnh nhân trẻ tuổi có TSH chỉ bị ức chế nhẹ (0.1 - 0.4 mIU/L) mà không có triệu chứng hay nguy cơ tim mạch lại không mang lại lợi ích lâm sàng, do chức năng tuyến giáp của nhóm này có thể tự bình thường hóa theo thời gian."
Một cạm bẫy lâm sàng nguy hiểm khác nằm ở chiến lược sử dụng Iodine phóng xạ (RAI). Dù RAI là phương pháp điều trị triệt để ưa thích ở người cao tuổi, nhưng việc chỉ định RAI trực tiếp khi tình trạng nhiễm độc giáp nặng chưa được kiểm soát có thể làm giải phóng đột ngột hormone giáp vào máu, dẫn đến bão giáp hoặc làm trầm trọng hóa biến cố tim mạch. Do đó, việc tiền điều trị bằng thuốc kháng giáp tổng hợp (ATD) như Methimazole để đưa bệnh nhân về bình giáp trước khi dùng RAI là bắt buộc đối với bệnh nhân có bệnh tim cấu trúc hoặc rung nhĩ.
Ngoài ra, vấn đề xử trí rung nhĩ do cường giáp cần một sự kiên nhẫn có cơ sở khoa học. Khoảng 2/3 bệnh nhân dưới 50 tuổi bị rung nhĩ do cường giáp sẽ tự chuyển về nhịp xoang sau khi tuyến giáp đạt trạng thái bình giáp. Do đó, không nên vội vàng can thiệp sốc điện hoặc dùng thuốc chống loạn nhịp nhóm I/III trong vòng 4 tháng đầu sau khi bình giáp, ngoại trừ việc kiểm soát tần số thất bằng thuốc chẹn beta và dùng thuốc chống đông kháng vitamin K (Warfarin) để phòng ngừa thuyên tắc mạch.
Khuyến cáo thực hành lâm sàng cho bác sĩ
- Tầm soát tim mạch toàn diện: Chỉ định Siêu âm tim Doppler tim cho tất cả bệnh nhân Graves có triệu chứng tim mạch hoặc có tiền sử bệnh lý tim mạch để phát hiện sớm tăng áp động mạch phổi, hở van hai lá do thoái hóa xơ, hoặc suy tim tâm thu/tâm trương.
- Phân tầng điều trị nhiễm độc giáp dưới lâm sàng (SHyper):
- Bắt buộc điều trị: Tất cả bệnh nhân > 65 tuổi hoặc bệnh nhân ở bất kỳ lứa tuổi nào có bệnh tim cấu trúc/yếu tố nguy cơ tim mạch khi có nồng độ TSH < 0.1 mIU/L.
- Theo dõi định kỳ: Bệnh nhân trẻ tuổi, không triệu chứng, có TSH từ 0.1 - 0.4 mIU/L chỉ cần theo dõi chức năng tuyến giáp mỗi 3-6 tháng.
- Tối ưu hóa phác đồ rung nhĩ do nhiễm độc giáp: Sử dụng ngay thuốc chẹn beta-adrenergic để kiểm soát tần số thất. Đánh giá chỉ định dùng thuốc chống đông Warfarin (duy trì INR 2.0-3.0) ít nhất 3 tuần trước và 4 tuần sau khi xem xét chuyển nhịp nếu rung nhĩ vẫn tồn tại sau 4 tháng đạt bình giáp.
- Chuẩn bị an toàn trước điều trị RAI: Bắt buộc tiền điều trị bằng Methimazole để đưa bệnh nhân có biến chứng tim mạch về bình giáp trước khi dùng RAI; ngưng Methimazole 2-3 ngày trước khi uống RAI và sử dụng liều RAI cao hơn để tránh thất bại điều trị.
- Cảnh giác với tổn thương cơ cấp tính: Ở bệnh nhân nhiễm độc giáp nặng xuất hiện yếu cơ đột ngột hoặc cơ địa nam giới châu Á bị liệt chu kỳ, cần xét nghiệm ngay Creatine Kinase (CK), Myoglobin và Potassium máu để loại trừ tiêu cơ vân cấp hoặc liệt chu kỳ do hạ potassium máu.
Tài liệu tham khảo:
Biondi B. Impact of Hyperthyroidism on the Cardiovascular and Musculoskeletal Systems and Management of Patients with Subclinical Graves' Disease. In: Bahn RS, editor. Graves' Disease: A Comprehensive Guide for Clinicians. New York: Springer; 2015. p. 133-146. DOI: 10.1007/978-1-4939-2534-6_10.