Trong lịch sử phát triển của Nhãn nhi khoa, bệnh võng mạc trẻ đẻ non (Retinopathy of Prematurity - ROP) luôn đại diện cho một trong những thách thức lâm sàng phức tạp và mang tính giằng co nhất giữa việc cứu sống sinh mạng đứa trẻ và bảo tồn thị lực tương lai. Kể từ những làn sóng dịch ROP đầu tiên do việc thở oxy nồng độ cao không kiểm soát ở thập niên 1940–1950, bức tranh bệnh học ROP ngày nay đã có sự thay đổi căn bản. Sự tiến bộ vượt bậc của hồi sức sơ sinh (NICU) giúp gia tăng tỷ lệ sống sót ở nhóm trẻ có tuổi thai cực nhỏ và cân nặng khi sinh cực thấp, kéo theo sự tái xuất hiện của ROP với những đặc điểm sinh lý bệnh tinh vi hơn. ROP hiện là nguyên nhân hàng đầu gây mù lụa ở trẻ em trên toàn thế giới, chiếm khoảng 16.000 trẻ bị ảnh hưởng mỗi năm tại Mỹ và hàng ngàn ca tại các quốc gia đang phát triển.
Thực hành lâm sàng hiện đại đòi hỏi người bác sĩ Nhãn khoa không chỉ dừng lại ở việc nhận diện tổn thương trên soi đáy mắt mà phải hiểu thấu đáo bản chất sinh học từ mức độ tế bào, sự tương tác phức tạp của các yếu tố tăng trưởng, cho đến bối cảnh biến động oxy trong lồng kính. Khoảng trống tri thức giữa mô hình thực nghiệm nguyên bản và thực tế lâm sàng biến đổi liên tục chính là rào cản lớn nhất khiến nhiều quyết định can thiệp – từ thời điểm chiếu laser, chỉ định phẫu thuật cắt dịch kính bảo tồn thủy tinh thể, cho đến việc dùng liệu pháp ức chế yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu (Anti-VEGF) – vẫn còn là những chủ đề gây tranh luận nảy lửa.
Từ phát triển mạch máu bình thường đến tăng sinh bệnh lý trong ROP
Đáy mắt người thai nhi hoàn thiện hệ thống mạch máu thông qua hai tiến trình sinh học nối tiếp nhau: Tạo mạch nguyên phát (Vasculogenesis) và Tạo mạch thứ phát (Angiogenesis). Tiến trình tạo mạch nguyên phát diễn ra xung quanh gai thị từ các tế bào tiền thân mạch máu (angioblasts) biểu hiện các dấu ấn CD39 và CXCR4. Sau đó, tiến trình tạo mạch thứ phát diễn ra từ tuần thứ 21 đến tuần thứ 40 của thai kỳ, được dẫn dắt bởi sự di chuyển của các tế bào sao (astrocytes) và tế bào tiền thân phản ứng với tình trạng thiếu oxy sinh lý vùng võng mạc chưa có mạch máu. Các tế bào này tiết ra yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu (VEGF) theo một nồng độ giảm dần (gradient) từ trung tâm ra ngoại vi, định hướng cho các tế bào đỉnh (tip cells) hình thành chân giả (filopodia) và vươn rộng mạng lưới mao mạch.
Tiến trình sinh lý này bị gián đoạn đột ngột khi trẻ sinh thiếu tháng. Diễn tiến bệnh học của ROP kinh điển trải qua hai giai đoạn rõ rệt:
- Giai đoạn 1 (Tăng oxy tương đối & Co mạch/Ngừng phát triển mạch): Khi trẻ sinh ra, việc tiếp xúc với môi trường oxy ngoài tử cung hoặc thở oxy bổ sung làm sụt giảm đột ngột nồng độ VEGF nội sinh. Thiếu hụt VEGF cùng với độc tính của các gốc tự do oxy hóa (ROS) gây co thắt mao mạch, chết tế bào nội mạc theo chương trình (apoptosis) và ngừng tiến trình tạo mạch bình thường, tạo ra vùng võng mạc vô mạch (Avascular retina) ở ngoại vi.
- Giai đoạn 2 (Thiếu oxy tương đối & Tăng sinh mạch bất thường): Khi võng mạc ngoại vi chưa có mạch máu phát triển tăng nhu cầu chuyển hóa nhưng thiếu nguồn cung cấp máu, tình trạng thiếu oxy cục bộ trầm trọng sẽ kích hoạt nhân tố thụ cảm thiếu oxy HIF-1α. Sự ổn định của HIF-1α thúc đẩy sự bùng nổ của VEGF và Erythropoietin (EPO), dẫn đến sự tăng sinh mạch máu bất thường đâm xuyên qua màng giới hạn trong vào khoang dịch kính (Intravitreous Neovascularization - IVNV).
Các nghiên cứu thực nghiệm hiện đại, đặc biệt là mô hình chuột cống 50/10 OIR (Oxygen-Induced Retinopathy) – thay đổi nồng độ oxy luân phiên giữa 50% và 10% mỗi 24 giờ – đã chứng minh rằng sự biến động (fluctuations) nồng độ oxy trong máu chứ không đơn thuần là oxy cao liên tục mới là yếu tố nguy cơ cốt lõi kích hoạt enzym NADPH oxidase, sản sinh ROS và gây ra biến dạng mạch máu (Plus disease) cũng như tăng sinh mạch ngoại vi nặng trầm trọng.
Phân loại lâm sàng và chỉ định điều trị theo các nghiên cứu lớn
Để thống nhất ngôn ngữ lâm sàng, Phân loại Quốc tế Bệnh võng mạc trẻ đẻ non (ICROP) đánh giá dựa trên 4 thông số: Vùng (Zone), Giai đoạn (Stage), Mức độ lan rộng (Clock hours) và Bệnh Plus (Plus disease). Trong đó, Plus disease đại diện cho tình trạng giãn và ngoằn ngoèo của các động mạch và tĩnh mạch võng mạc tại vùng hậu cực ở ít nhất 2 tứ phương, biểu hiện của tình trạng quá tải lưu lượng và nồng độ yếu tố tăng trưởng angiogenic tăng rất cao.
Thực hành điều trị ROP hiện nay dựa trên nền tảng của hai thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm kinh điển: CRYO-ROP và ETROP (Early Treatment for ROP). Thử nghiệm ETROP đã tái định nghĩa tiêu chuẩn can thiệp sớm hơn so với tiêu chuẩn "Ngưỡng" (Threshold) cũ, thiết lập nên khái niệm ROP Tiền ngưỡng Loại 1 (Type 1 Prethreshold ROP) – thời điểm vàng bắt buộc phải can thiệp điều trị để giảm thiểu tối đa nguy cơ tổn thương thị giác vĩnh viễn.
| Phân loại ROP | Đặc điểm lâm sàng (Theo ICROP / ETROP) | Khái niệm & Thái độ xử trí |
|---|---|---|
| ROP Ngưỡng (Threshold ROP) | Vùng I hoặc II, Giai đoạn 3 ROP, lan rộng liên tục ≥5 giờ nách hoặc tổng cộng ≥8 giờ nách, có Plus disease. | Tiêu chuẩn từ thử nghiệm CRYO-ROP. Bắt buộc can thiệp trong vòng 72 giờ (Nguy cơ kết cục xấu nếu không điều trị đạt 50%). |
| ROP Tiền ngưỡng Loại 1 (Type 1 Prethreshold) | - Vùng I, bất kỳ giai đoạn nào có Plus disease - Vùng I, Giai đoạn 3 không có Plus disease - Vùng II, Giai đoạn 2 hoặc 3 có Plus disease | Tiêu chuẩn từ thử nghiệm ETROP. Bắt buộc điều trị laser ngay (Nguy cơ kết cục xấu ≥15%). |
| ROP Tiền ngưỡng Loại 2 (Type 2 Prethreshold) | - Vùng I, Giai đoạn 1 hoặc 2 không có Plus disease - Vùng II, Giai đoạn 3 không có Plus disease | Theo dõi sát hàng tuần, chưa có chỉ định can thiệp hủy võng mạc vô mạch. |
| APROP (Aggressive Posterior ROP) | Tổn thương diễn tiến cấp tính ở Vùng I, tân mạch phẳng, Plus disease rất nặng ở cả 4 tứ phương, không trải qua các giai đoạn 1-3 ROP thông thường. | Thể bệnh nguy hiểm nhất, nguy cơ bong võng mạc cực cao. Cần điều trị khẩn cấp bằng Laser hoặc tiêm Anti-VEGF nội nhãn. |
Góc nhìn lâm sàng và những thách thức trong điều trị bệnh võng mạc trẻ đẻ non
Quá trình quản lý ROP là sự cân bằng tinh tế giữa việc kiểm soát sự tăng sinh tân mạch bất thường và việc cho phép hệ thống mạch máu võng mạc tiếp tục trưởng thành. Quang đông laser vùng võng mạc vô mạch ngoại vi cho đến nay vẫn là "tiêu chuẩn vàng" giúp loại bỏ nguồn tiết VEGF gây bệnh. Tuy nhiên, laser phá hủy vĩnh viễn võng mạc ngoại vi, gây thu hẹp thị trường và làm tăng nguy cơ cận thị nặng sau này.
Sự ra đời của các liệu pháp sinh học ức chế VEGF (Anti-VEGF nội nhãn) mang lại cơ hội bảo tồn vùng võng mạc ngoại vi và giải cứu những mắt ROP thể APROP nguy hiểm. Nhưng cạm bẫy lâm sàng lớn nhất nằm ở tính an toàn toàn thân. Thể tích mắt của trẻ sơ sinh chỉ bằng 2/3 mắt người lớn nhưng nồng độ thuốc hấp thu vào tuần hoàn toàn thân có thể làm giảm nồng độ VEGF huyết thanh kéo dài nhiều tuần. Điều này dấy lên lo ngại về sự ảnh hưởng đến phát triển các cơ quan quan trọng khác như phổi và não bộ vốn cũng cần VEGF để hoàn thiện sinh lý.
"Can thiệp ngoại khoa ROP giai đoạn muộn (Giai đoạn 4 và 5) là một nghệ thuật phẫu thuật vi phẫu đầy rủi ro. Khác với mắt người lớn, khoảng cách an toàn qua vùng Pars plana ở mắt trẻ đẻ non nhỏ hơn 1 mm. Phẫu thuật cắt dịch kính bảo tồn thủy tinh thể (Lens-sparing vitrectomy) ở Giai đoạn 4A hoặc 4B nhằm mục đích giải phóng các lực co kéo dịch kính - võng mạc theo trục trước-sau và vòng quanh. Phẫu thuật viên tuyệt đối không được cố gắng loại bỏ hay bóc dải gờ tăng sinh (ridge), bởi võng mạc bị kéo rút thường cuộn trực tiếp vào trong dải xơ này; việc bóc xơ thô bạo sẽ gây rách võng mạc do tai biến – một biến chứng gần như dẫn đến mù lụa vĩnh viễn không thể đảo ngược."
Bên cạnh đó, các yếu tố toàn thân như IGF-1 (Insulin-like Growth Factor-1) thiếu hụt sau sinh do mất nguồn cung từ nhau thai cũng làm chậm quá trình phát triển mạch máu bình thường. Sự phối hợp đa chuyên khoa giữa Bác sĩ Nhãn khoa và Bác sĩ Sơ sinh (NICU) trong việc kiểm soát nồng độ oxy SpO2 ổn định, phòng ngừa nhiễm trùng huyết và tối ưu hóa dinh dưỡng chính là chìa khóa then chốt nhất để ngăn ngừa ROP tiến triển ngay từ gốc rễ.
Thông điệp cho thực hành lâm sàng hàng ngày
- Tầm soát đúng lịch: Bắt buộc khám tầm soát ROP cho tất cả trẻ đẻ non có tuổi thai ≤ 30 tuần hoặc cân nặng khi sinh < 1500 g. Thời điểm khám đầu tiên là 4–6 tuần sau sinh hoặc lúc 31 tuần tuổi hiệu chỉnh (PMA), tùy theo mốc nào đến sau.
- Bắt chuẩn chỉ định ROP Tiền ngưỡng Loại 1: Thực hiện quang đông laser toàn bộ vùng võng mạc vô mạch ngoại vi ngay khi phát hiện ROP Tiền ngưỡng Loại 1 (đặc biệt khi có dấu hiệu Plus disease ở Vùng I hoặc Vùng II) để ngăn ngừa tiến triển sang bong võng mạc.
- Cận trọng khi dùng Anti-VEGF: Tiêm Anti-VEGF nội nhãn là giải pháp ưu việt cho ROP Vùng I nặng hoặc APROP, nhưng đòi hỏi chế độ theo dõi tái khám rất dài hạn (có thể tái phát muộn hơn nhiều so với laser) và phải cân nhắc nguy cơ hấp thu toàn thân đối với sự phát triển đa cơ quan của trẻ.
- Thời điểm vàng trong phẫu thuật: Khi bệnh tiến triển sang Giai đoạn 4A (bong võng mạc co kéo chưa lan vào hoàng điểm), chỉ định cắt dịch kính bảo tồn thủy tinh thể (Lens-sparing vitrectomy) sớm là bắt buộc để giải phóng lực co kéo, tránh để tiến triển sang Giai đoạn 4B hoặc Giai đoạn 5 (bong võng mạc toàn bộ) vốn có tiên lượng thị lực cực kỳ kém.
Tài liệu tham khảo:
Hartnett, M. E. (2010). Retinopathy of Prematurity. In: Development, Disease, and Therapy of the Eye, Encyclopedia of the Eye, Vol. 4, pp. 118–128. Academic Press / Elsevier Ltd. DOI: 10.1016/B978-0-12-374203-2.00227-7.