Viêm gan virus B mạn tính (CHB) tiếp tục là một thách thức y tế toàn cầu nghiêm trọng, đặc biệt là tại khu vực Đông Á, nơi virus này đứng đầu trong các nguyên nhân gây ra xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan (HCC). Mục tiêu tối thượng của điều trị CHB là xóa bỏ hoàn toàn virus (kiểm soát được HBsAg), tuy nhiên tỷ lệ mất HBsAg tự nhiên hay qua điều trị hàng năm chỉ đạt mức khiêm tốn từ 1% đến 2%. Điều này đồng nghĩa với việc đại đa số bệnh nhân phải gắn bó với liệu pháp ức chế virus bằng các thuốc nucleos(t)ide analog (NAs) suốt đời. Trong bối cảnh điều trị kéo dài hàng thập kỷ, độc tính tích lũy của thuốc trở thành mối quan ngại hàng đầu của các bác sĩ lâm sàng, vượt lên trên cả yêu cầu kiểm soát tải lượng virus đơn thuần.
Tenofovir disoproxil fumarate (TDF) từ lâu đã là trụ cột điều trị CHB nhờ hiệu lực kháng virus mạnh mẽ và rào cản kháng thuốc cao. Tuy nhiên, cái giá phải trả cho việc sử dụng TDF kéo dài là nguy cơ tổn thương ống thận và suy giảm mật độ khoáng xương (BMD). Sự ra đời của Tenofovir alafenamide (TAF) – một tiền chất thế hệ mới của tenofovir với tính chọn lọc tại gan vượt trội – đã mở ra kỷ nguyên mới giúp tối ưu hóa độ an toàn trên thận và xương mà vẫn duy trì hiệu quả kháng virus tương đương. Dù các hướng dẫn y văn quốc tế lớn như AASLD, EASL hay KASL đã nhanh chóng khuyến cáo ưu tiên TAF cho các đối tượng có nguy cơ cao, việc áp dụng vào thực tế lâm sàng vẫn vấp phải rào cản khắt khe từ tiêu chí chi trả của bảo hiểm y tế tại nhiều quốc gia.
Bản chất dược lý: Từ Tenofovir Disoproxil Fumarate đến Tenofovir Alafenamide
Để hiểu rõ lý do tại sao việc chuyển đổi từ TDF sang TAF lại mang ý nghĩa sinh học cốt lõi, chúng ta cần phân tích sâu cơ chế chuyển hóa và độc tính tế bào của hai tiền chất (prodrug) này. TDF sau khi hấp thu vào cơ thể sẽ nhanh chóng bị thủy phân bởi esterase trong huyết thanh để tạo thành tenofovir tự do (TFV). Do nồng độ TFV trong tuần hoàn ngoại vi rất cao, thuốc được vận chuyển chủ yếu vào tế bào ống thận gần thông qua các chất vận chuyển anion hữu cơ 1 và 3 (OAT1/OAT3). Tại đây, sự tích lũy TFV gây độc tính trực tiếp lên ty thể của tế bào ống thận, dẫn đến suy giảm chức năng tái hấp thu, hội chứng Fanconi, giảm mức lọc cầu thận (eGFR) và suy thận cấp hoặc mạn tính.
Đồng thời, sự mất phosphate qua đường niệu do tổn thương ống thận gần sẽ kích thích tuyến cận giáp tăng tiết hormone (PTH), kéo theo quá trình hủy xương bù trừ và làm sụt giảm mật độ khoáng xương (BMD), dẫn tới loãng xương và gãy xương bệnh lý. Ngược lại, TAF là một tiền chất phosphonamidate có độ ổn định rất cao trong huyết tương. TAF không bị phân hủy hàng loạt ngoài tuần hoàn mà di chuyển nguyên vẹn đến tế bào gan. Tại tế bào gan, TAF mới bị phân hủy nội bào bởi enzyme carboxylesterase 1 (CES1) và cathepsin A (CatA) để giải phóng TFV hoạt tính. Nhờ tính chọn lọc mô gan cao, liều dùng hàng ngày của TAF chỉ cần 25 mg (so với 300 mg TDF), giúp giảm nồng độ TFV trong huyết tương hơn 90%. Chính sự cắt giảm nồng độ TFV toàn thân này đã loại bỏ áp lực độc tính lên tế bào ống thận và mô xương.
Thực trạng chuyển đổi TDF sang TAF: Số liệu từ nghiên cứu thuần tập quốc gia
Nghiên cứu thuần tập hồi cứu toàn quốc của tác giả Hyemin Ha và cộng sự thực hiện trên dữ liệu Big Data của Cơ quan Đánh giá và Dịch vụ Bảo hiểm Y tế Hàn Quốc (HIRA) đã theo dõi 95.819 bệnh nhân trưởng thành mắc CHB đang điều trị TDF đơn trị liệu tính đến thời điểm TAF bắt đầu được bảo hiểm chi trả (ngày 1 tháng 11 năm 2017). Kết quả theo dõi trong 1 năm cho thấy một thực trạng đáng suy ngẫm: chỉ có 1,4% (1.361 bệnh nhân) thực hiện chuyển đổi từ TDF sang TAF, tương ứng với tỷ lệ biến cố là 0,12 trên 100 bệnh nhân-tháng.
Phân tích mô hình rủi ro Cox đa biến đã xác định các yếu tố lâm sàng và nhân khẩu học độc lập liên quan đáng kể đến quyết định chuyển đổi thuốc. Bệnh nhân nam giới có tỷ lệ chuyển đổi cao hơn nữ giới (nữ giới có HR = 0,65; 95% CI: 0,57–0,74; p < 0,001). Nguy cơ chuyển đổi tăng dần theo tuổi: so với nhóm <30 tuổi, bệnh nhân từ 60–69 tuổi có HR = 2,34 (95% CI: 1,51–3,62; p < 0,001) và nhóm ≥70 tuổi có HR = 3,04 (95% CI: 1,91–4.82; p < 0,001). Đặc biệt, tiền sử bệnh thận (HR = 6,84; 95% CI: 5,73–8,17; p < 0,001) và bệnh xương (HR = 2,31; 95% CI: 1,96–2,73; p < 0,001) là những yếu tố dự báo mạnh mẽ nhất cho quyết định chuyển đổi.
| Biến số lâm sàng / Nhân khẩu học | Tỷ lệ biến cố (trên 100 bệnh nhân-tháng) | Hazard Ratio hiệu chỉnh (95% CI) | Giá trị p |
|---|---|---|---|
| Nữ giới (so với Nam) | 0,11 vs 0,13 | 0,65 (0,57–0,74) | < 0,001 |
| Tuổi 60–69 (so với <30) | 0,22 vs 0,07 | 2,34 (1,51–3,62) | < 0,001 |
| Tuổi ≥70 (so với <30) | 0,33 vs 0,07 | 3,04 (1,91–4,82) | < 0,001 |
| Bệnh thận đồng mắc | 0,99 vs 0,11 | 6,84 (5,73–8,17) | < 0,001 |
| Bệnh xương đồng mắc | 0,33 vs 0,11 | 2,31 (1,96–2,73) | < 0,001 |
| Tăng huyết áp | 0,23 vs 0,09 | 1,29 (1,08–1,54) | 0,004 |
| Sử dụng ACEi/ARB | 0,25 vs 0,10 | 1,38 (1,15–1,66) | < 0,001 |
| Sử dụng NSAIDs | 0,13 vs 0,12 | 0,80 (0,68–0,94) | 0,007 |
| Ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) | 0,09 vs 0,13 | 0,34 (0,27–0,41) | < 0,001 |
Góc nhìn lâm sàng: Nút thắt chính sách và rào cản chi trả
Tỷ lệ chuyển đổi vô cùng thấp (1,4%) phản ánh một khoảng cách rất lớn giữa chứng cứ y khoa và thực tế thanh toán bảo hiểm. Tại Hàn Quốc vào thời điểm nghiên cứu, bảo hiểm y tế chỉ chấp nhận chi trả cho việc chuyển từ TDF sang TAF khi bệnh nhân đã có bằng chứng tổn thương cơ quan đích nặng nề được xác nhận khách quan: eGFR < 60 mL/min/1,73m2, điểm T-score ≤ -2.5, hoặc có gãy xương do loãng xương được chẩn đoán hình ảnh xác nhận. Điều này buộc các bác sĩ lâm sàng phải đứng nhìn bệnh nhân thuộc nhóm nguy cơ cao tiếp tục dùng TDF cho đến khi tổn thương thận hoặc xương đã xảy ra trên thực tế.
"Sự đứt gãy giữa khuyến cáo lâm sàng dựa trên bằng chứng và tiêu chí chi trả bảo hiểm đang làm chậm trễ cơ hội tiếp cận liệu pháp an toàn hơn của những bệnh nhân yếu thế. Điều trị dự phòng độc tính cần được thực hiện trước khi tổn thương cấu trúc xảy ra, thay vì chờ đợi các chỉ số cận lâm sàng chạm ngưỡng tổn thương nặng."
Phân tích sâu vào từng nhóm đối tượng cũng hé lộ những điểm bất ngờ mang tính nghịch lý trong lâm sàng. Bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) có tỷ lệ chuyển đổi thấp hơn hẳn 66% so với bệnh nhân không HCC (HR = 0,34). Về mặt sinh lý bệnh, bệnh nhân HCC là nhóm đối tượng vô cùng nhạy cảm với thận do thường xuyên phải can thiệp bơm hóa chất vi mạch qua động mạch (TACE) sử dụng thuốc đối quang từ/xạ độc thận, hoặc dùng các thuốc ức chế tyrosine kinase (TKI)/VEGF. Nguyên nhân cốt lõi của nghịch lý này nằm ở chính sách: TAF ban đầu không nằm trong danh mục thanh toán cho bệnh nhân HCC, tạo ra rào cản hành chính ngăn bệnh nhân tiếp cận với thuốc tốt hơn.
Ngoài ra, việc dùng phối hợp thuốc ức chế hệ RAA (ACEi/ARB) làm tăng tỷ lệ chuyển đổi (HR = 1,38), điều này hoàn toàn hợp lý vì ACEi/ARB phản ánh tình trạng bệnh lý thận hoặc tăng huyết áp đi kèm – vốn là nguy cơ hiệp đồng làm tăng độc tính thận của TDF. Ngược lại, việc dùng NSAIDs kéo dài lại liên quan đến tỷ lệ chuyển đổi thấp hơn (HR = 0,80). Giải thích cho điều này, các bác sĩ có thể đã chủ động ngưng NSAIDs hoặc chỉ kê đơn NSAIDs kéo dài cho những bệnh nhân có chức năng thận nền hoàn toàn khỏe mạnh, do đó nhóm này ít chạm ngưỡng suy thận để được bảo hiểm duyệt chuyển sang TAF.
Khuyến nghị thay đổi thực hành lâm sàng
- Tầm soát và phân tầng nguy cơ thận - xương sớm: Bác sĩ lâm sàng không nên đợi đến khi eGFR < 60 mL/min/1,73m2 hay T-score ≤ -2.5 mới xem xét chuyển đổi. Cần chủ động đánh giá các yếu tố nguy cơ đi kèm như tuổi ≥ 60, tăng huyết áp, mắc bệnh lý tim mạch hoặc dùng thuốc ACEi/ARB đồng thời để có kế hoạch theo dõi sát sao hơn.
- Theo dõi định kỳ chức năng thận và mật độ xương: Đối với tất cả bệnh nhân đang duy trì TDF, khuyến cáo đo eGFR, phosphate máu, niệu đạm và kiểm tra mật độ xương (DEXA scan) định kỳ mỗi 6–12 tháng nhằm phát hiện sớm tổn thương ống thận gần hoặc sụt giảm BMD.
- Thúc đẩy thay đổi chính sách y tế: Dữ liệu thực tế chứng minh tiêu chí chi trả bảo hiểm hiện tại quá cứng nhắc. Các hội y học và nhà quản lý cần phối hợp để mở rộng tiêu chí thanh toán TAF cho các nhóm nguy cơ cao (như bệnh nhân lớn tuổi, có bệnh nền chuyển hóa, hoặc mắc HCC) nhằm tối ưu hóa chi phí điều trị lâu dài do biến chứng thận/xương gây ra.
- Tối ưu hóa phân bổ nguồn lực y tế: Sự chênh lệch tỷ lệ chuyển đổi giữa các bệnh viện tuyến trung ương tại thủ đô (Seoul) và các cơ sở y tế tuyến dưới đòi hỏi phải tăng cường tập huấn, nâng cao nhận thức cho bác sĩ tuyến cơ sở về độc tính tích lũy của TDF và tiêu chí chuyển đổi TAF.
Tài liệu tham khảo:
Ha H, Seo KI, Je NK. Factors associated with TDF-to-TAF switching in chronic hepatitis B: A nationwide cohort study in South Korea. Journal of Infection and Chemotherapy. 2025;31(2025):102860. doi:10.1016/j.jiac.2025.102860.