Đồng nhiễm vi-rút viêm gan B (HBV) và vi-rút suy giảm miễn dịch ở người (HIV) đại diện cho một thách thức lâm sàng phức tạp. Do cùng đường lây truyền, tỷ lệ đồng nhiễm khá cao và sự hiện diện của HIV khiến diễn tiến của bệnh lý gan do HBV trở nên trầm trọng hơn, làm tăng nhanh nguy cơ tiến triển thành xơ gan, mất bù và ung thư biểu mô tế bào gan (HCC). Trong nhiều năm, Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) đã trở thành đá tảng trong các phác đồ điều trị nhờ đặc tính kháng vi-rút kép mạnh mẽ và hàng rào di truyền chống kháng thuốc rất cao. Tuy nhiên, cái giá phải trả cho hiệu quả kiểm soát vi-rút của TDF là nguy cơ độc tính tích lũy trên thận (suy giảm mức lọc cầu thận eGFR, hội chứng Fanconi) và giảm mật độ khoáng xương (BMD) – những yếu tố nguy cơ vốn đã tăng cao ở quần thể bệnh nhân HIV/HBV lớn tuổi.
Sự ra đời của Tenofovir Alafenamide Fumarate (TAF) – một tiền chất thế hệ mới của Tenofovir – mang lại hy vọng tối ưu hóa độc tính nhờ tính ổn định cao trong huyết thanh và khả năng phân bố mô mục tiêu vượt trội. Các nghiên cứu trên bệnh nhân đơn nhiễm HBV hoặc HIV đã chứng minh TAF duy trì hiệu lực ức chế vi-rút tương đương TDF ở liều dùng chỉ bằng 1/10, đi kèm hồ sơ an toàn thận-xương vượt trội. Tuy nhiên, dữ liệu về việc chuyển đổi từ TDF sang TAF trên nhóm bệnh nhân đang được kiểm soát vi-rút ổn định trong bối cảnh đồng nhiễm HBV/HIV vẫn còn rất hạn chế. Nghiên cứu khả thi đơn nhánh, đa trung tâm tại Anh của tác giả James Lok và cộng sự ra đời nhằm giải quyết khoảng trống lâm sàng quan trọng này.
Tối ưu hóa dược động học và chuyển hóa tế bào của Tenofovir Alafenamide
Để hiểu tại sao TAF lại tạo ra bước tiến về độ an toàn, cần phân tích bản chất dược động học và con đường chuyển hóa nội tế bào của hai tiền chất (prodrug) này. TDF sau khi hấp thu qua đường uống sẽ nhanh chóng bị thủy phân bởi các esterase phi đặc hiệu trong huyết thanh để tạo thành tenofovir tự do. Do tenofovir tự do mang điện tích âm và khó thâm nhập qua màng tế bào, nồng độ tenofovir trong huyết tương bắt buộc phải duy trì ở mức cao (khi dùng liều TDF 245 mg/ngày) mới đạt đủ nồng độ điều trị bên trong tế bào đích (tế bào gan và tế bào lympho T CD4+). Nồng độ tenofovir tự do lưu hành cao trong máu chính là thủ phạm gây tổn thương tế bào ống thận gần thông qua các transporter OAT1/OAT3, đồng thời kích thích hủy xương gây giảm mật độ khoáng xương.
Ngược lại, TAF là một tiền chất phosphonamidate có tính ổn định cao trong huyết tương. TAF không bị phân hủy hàng loạt ở tuần hoàn ngoại vi mà thâm nhập trực tiếp vào tế bào gan (nhờ thụ thể OATP1B1 và OATP1B3) cũng như tế bào lympho T. Khi đã vào bên trong cytoplasm của tế bào đích, TAF mới bị chuyển hóa thành tenofovir bởi enzyme Cathepsin A (hoặc Carboxylesterase 1 ở tế bào gan), sau đó tiếp tục được phosphorylation thành chất có hoạt tính sinh học là Tenofovir Diphosphate (TFV-DP). Nhờ cơ chế "giao hàng tận đích" này, liều TAF 25 mg (hoặc 10 mg khi dùng chung với chất ức chế CYP3A/P-gp như ritonavir hay cobicistat) giúp tạo ra nồng độ TFV-DP trong nội tế bào tương đương hoặc cao hơn TDF, nhưng lại làm giảm tới 90% nồng độ tenofovir tự do trong huyết tương, từ đó triệt tiêu phần lớn độc tính trên thận và xương.
Kết quả hiệu quả chế ngự vi-rút và tính an toàn qua 48 tuần
Nghiên cứu lâm sàng được tiến hành trên 20 bệnh nhân đồng nhiễm HBV/HIV đã điều trị ổn định bằng phác đồ chứa TDF ít nhất 12 tháng, có tải lượng vi-rút không phát hiện được (HIV RNA <40 copies/mL và HBV DNA <20 IU/mL). Tất cả bệnh nhân được chuyển đổi thành phần TDF sang TAF (10 mg hoặc 25 mg tùy thuộc vào thuốc ức chế protease/cobicistat đi kèm) trong khi giữ nguyên các thuốc kháng retrovirus (ARV) khác. Kết quả theo dõi sau 48 tuần cho thấy tính khả thi và độ an toàn rất cao.
| Thông số đánh giá | Thời điểm ban đầu (Baseline, n=20) | Tuần 48 (Week 48, n=19) | Giá trị P (P-value) |
|---|---|---|---|
| Duy trì HBV DNA <20 IU/mL (%) | 20 (100%) | 18 (94.7%) | 0.302 |
| Duy trì HIV RNA <40 copies/mL (%) | 20 (100%) | 18 (94.7%) | 0.302 |
| eGFR Cockcroft-Gault (mL/min/1.73m²) | 80 (72–90) | 78 (70–90) | 0.588 |
| Tỷ lệ Protein/Creatinine niệu (uPCR, mg/mmol) | 10.5 (6.95–15.5) | 7.4 (6.3–11.3) | 0.244 |
| Mật độ xương Háng (Hip T-score) | -0.50 (-1.30 đến 0.1) | -0.70 (-1.2 đến 0.675) | 0.472 |
| Mật độ xương Cột sống (Spine T-score) | -0.40 (-1.20 đến 0.60) | -0.03 (-1.0 đến 1.10) | 0.218 |
| HDL Cholesterol (mmol/L) | 1.25 (1.1–1.8) | 1.70 (1.4–2.1) | 0.001 |
| Tỷ lệ Total/HDL Cholesterol | 3.3 (2.4–3.8) | 2.8 (2.3–3.3) | 0.031 |
Trong suốt 48 tuần theo dõi, 89.5% bệnh nhân hoàn thành nghiên cứu duy trì sự chế ngự vi-rút hoàn toàn ở cả hai chủng HIV và HBV. Không có biến cố bất lợi nghiêm trọng (SAEs) nào liên quan đến thuốc nghiên cứu được ghi nhận. 01 bệnh nhân có sự xuất hiện lại của vi-rút HIV nhẹ (322 copies/mL) ở tuần 48 nhưng không kèm theo đột biến kháng thuốc hay bùng phát HBV DNA, nghi ngờ do tuân thủ điều trị không tối ưu.
Phân tích sâu về chuyển hóa mỡ, chức năng thận và giới hạn cccDNA
Điểm đáng chú ý đầu tiên trong nghiên cứu này là sự cải thiện rõ rệt của chỉ số HDL Cholesterol từ 1.25 mmol/L lên 1.70 mmol/L (p = 0.001), kéo theo sự giảm có ý nghĩa thống kê của tỷ lệ Total/HDL Cholesterol từ 3.3 xuống 2.8 (p = 0.031). Trong khi các nghiên cứu trước đây cảnh báo về hiện tượng tăng lipid máu khi chuyển từ TDF sang TAF (do mất đi hiệu ứng hạ lipid tự nhiên của TDF trong máu), dữ liệu này cho thấy sự gia tăng HDL có thể mang lại hiệu ứng bảo vệ tim mạch đối trọng. Đồng thời, chỉ số LDL Cholesterol, Triglyceride và Chỉ số khối cơ thể (BMI) không có sự thay đổi đáng kể.
Về mặt huyết thanh học HBV, nghiên cứu ghi nhận 01 trường hợp mất HBsAg (tỷ lệ 5.3%), nhưng không có trường hợp nào đạt chuyển huyết thanh HBeAg (HBeAg seroconversion). Điều này phản ánh chính xác bản chất dược lý của các thuốc thuộc nhóm nucleos(t)ide analogue (NUCs).
"Các thuốc NUCs như TDF hay TAF hoạt động bằng cách ức chế quá trình phiên mã ngược từ pre-genomic RNA thành DNA dạng vòng cắn khớp rộng (rcDNA), nhưng hoàn toàn không tác động trực tiếp lên dạng DNA vòng đóng kín liên kết đồng giá (cccDNA) nằm trong nhân tế bào gan hoặc các chuỗi mã hóa vi-rút đã tích hợp vào bộ gen ký chủ. Do đó, việc thay đổi tiền chất tenofovir không làm tăng đột biến tỷ lệ dọn sạch HBsAg ở nhóm bệnh nhân đã điều trị lâu năm nếu không có sự hỗ trợ của các liệu pháp miễn dịch hoặc kỹ thuật nhắm đích cccDNA mới."
Hạn chế lớn nhất của nghiên cứu này là quy mô mẫu nhỏ (n=20) và thiết kế đơn nhánh không có nhóm đối chứng. Ngoài ra, do 95% bệnh nhân đầu vào có chức năng thận bình thường (eGFR >60 mL/min/1.73m²), nghiên cứu chưa thể bộc lộ hết mức độ phục hồi eGFR hay BMD vốn thường quan sát được trên các đối tượng có suy thận hoặc loãng xương mạn tính từ trước.
Thông điệp thực hành lâm sàng
- Tính an toàn & Đổi thuốc đơn giản: Việc chuyển đổi từ TDF sang TAF trên bệnh nhân đồng nhiễm HBV/HIV đã ức chế vi-rút ổn định là an toàn, dễ thực hiện và duy trì hiệu quả ức chế vi-rút kép cao (gần 90-95%) qua 48 tuần.
- Chú ý liều dùng TAF theo phác đồ ARV phối hợp: Cần sử dụng liều TAF 10 mg/ngày khi kết hợp với các thuốc có chất tăng cường dược động học (Pharmacokinetic boosters như Ritonavir hoặc Cobicistat), và dùng liều TAF 25 mg/ngày khi đi kèm với các phác đồ không chứa booster.
- Theo dõi lipid máu toàn diện: Khi dừng TDF, hiệu ứng hạ mỡ máu của tenofovir ngoại vi sẽ mất đi. Bác sĩ lâm sàng cần theo dõi bilan lipid toàn phần, đánh giá tỷ lệ Total/HDL Cholesterol thay vì chỉ nhìn vào chỉ số LDL đơn lẻ.
- Tiêu chuẩn vàng bảo tồn Thận - Xương: Mặc dù chỉ số eGFR và BMD không thay đổi đáng kể trong mẫu nghiên cứu có chức năng nền bình thường, TAF vẫn là lựa chọn ưu tiên hàng đầu theo các Guideline quốc tế cho bệnh nhân đồng nhiễm HBV/HIV có nguy cơ tổn thương thận hoặc giảm mật độ khoáng xương.
Tài liệu tham khảo:
Lok J, Guerra Veloz MF, Byrne R, Carey I, Childs K, Agarwal K, Nelson M. Switching Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) to Tenofovir Alafenamide Fumarate (TAF) in Hepatitis B/HIV Co-Infection: A Feasibility Study. Clinical Therapeutics. 2024;46(2):159-163. doi:10.1016/j.clinthera.2023.11.016