Trong chiến lược quản lý bệnh viêm gan virus B mạn tính (CHB), việc ức chế lâu dài và bền vững nồng độ HBV-DNA trong huyết thanh được xem là mục tiêu cốt lõi nhằm ngăn ngừa tiến triển thành xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan (HCC). Kể từ khi ra đời, Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) đã trở thành một trong những thuốc ức chế sao chép ngược nucleos(t)ide (NA) hàng đầu nhờ độc lực vi-rút mạnh và hàng rào di truyền chống kháng thuốc cao. Tuy nhiên, điều trị CHB là một hành trình kéo dài suốt đời. Việc tích tụ TDF trong huyết thanh lâu dài đã bộc lộ những ảnh hưởng bất lợi trên hệ thống ống thận (đặc biệt là hội chứng Fanconi thứ phát) và làm giảm mật độ khoáng xương (BMD).
Sự xuất hiện của Tenofovir Alafenamide (TAF) — một tiền chất thế hệ mới của Tenofovir — đã mở ra bước ngoặt lâm sàng nhờ khả năng hướng cơ quan vượt trội, tập trung cao độ tại tế bào gan và làm giảm tới 90% nồng độ Tenofovir tự do trong tuần hoàn ngoại vi. Các thử nghiệm lâm sàng bản nề ngẫu nhiên có đối chứng (RCT Study 108 và 110) đã chứng minh TAF có hiệu quả kháng vi-rút tương đương TDF nhưng tính an toàn trên thận và xương vượt trội. Dù vậy, một khoảng trống tri thức lớn vẫn tồn tại: Các thử nghiệm RCT giai đoạn III thường chọn lọc đối tượng nghiên cứu rất khắt khe, loại trừ những bệnh nhân có tổn thương thận mạn, suy giảm BMD nặng hoặc có nhiều bệnh lý nền phức tạp. Trong thực tế lâm sàng, tệp bệnh nhân cần chuyển đổi sang TAF lại chính là nhóm bệnh nhân cao tuổi, có bệnh thận mạn hoặc loãng xương. Nghiên cứu thực tế đa trung tâm HERACLIS-TAF tại Hy Lạp được thực hiện nhằm lấp đầy khoảng trống này, phân tích đặc điểm và hiệu quả của TAF trên nhóm bệnh nhân thế giới thực đầy thách thức.
Dược động học TAF và khoảng trống giữa thử nghiệm lâm sàng với thực tế
Để hiểu rõ giá trị của nghiên cứu HERACLIS-TAF, cần nhìn lại sự khác biệt căn bản về mặt sinh lý học giữa TDF và TAF. TDF đòi hỏi liều lượng 300 mg mỗi ngày để đạt đủ nồng độ Tenofovir diphosphate (hoạt chất có tính sinh học) nội tế bào gan. Tuy nhiên, TDF bị thủy phân nhanh chóng trong huyết thanh, giải phóng một lượng lớn Tenofovir tự do vào tuần hoàn. Lượng Tenofovir này được vận chuyển tích cực vào tế bào ống thận gần qua các chất vận chuyển anion hữu cơ (OAT1 và OAT3), gây độc tính ty thể, giảm mức lọc cầu thận và làm mất phosphate qua đường niệu — kéo theo tình trạng thoái hóa khoáng xương thứ phát.
Ngược lại, TAF với liều 25 mg có độ ổn định rất cao trong huyết thanh. Nó đi qua màng tế bào gan một cách chủ động và chỉ bị phân hủy thành Tenofovir tự do bên trong tế bào gan nhờ enzyme Cathepsin A. Sự tinh tế trong thiết kế dược động học này giúp giảm bớt gánh nặng độc tính ngoại vi. Tuy nhiên, khi phê duyệt TAF, các cơ quan quản lý y tế tại nhiều quốc gia (như Hy Lạp từ tháng 2/2018) đã thắt chặt tiêu chuẩn chi trả bảo hiểm: TAF ưu tiên chỉ định cho những bệnh nhân có suy giảm chức năng thận (eGFR <60 mL/phút hoặc phosphate huyết thanh <2.5 mg/dL) hoặc có loãng xương nghiêm trọng (T-score < −2.5). Điều này tạo ra một quần thể bệnh nhân thực tế hoàn toàn khác biệt so với quần thể "trẻ và khỏe" trong các thử nghiệm lâm sàng đăng ký bản quyền.
Dữ liệu đặc điểm lâm sàng từ nghiên cứu HERACLIS-TAF
Nghiên cứu HERACLIS-TAF là một nghiên cứu đăng ký thực tế (real-world registry) đa trung tâm thực hiện tại 13 phòng khám chuyên khoa tại Hy Lạp từ tháng 02/2018 đến tháng 10/2019. Nghiên cứu thu nhận 176 bệnh nhân CHB người lớn bắt đầu điều trị bằng TAF. Tiêu chuẩn loại trừ bao gồm đồng nhiễm virus viêm gan D (HDV), khối u ác tính đang tiến triển và có sử dụng bisphosphonate trong vòng 6 tháng trước đó.
| Thông số / Đặc điểm lâm sàng | Giá trị ghi nhận (N = 176) |
|---|---|
| Tuổi trung bình (năm) | 64 ± 12 (64% bệnh nhân > 60 tuổi) |
| Giới tính Nam (%) | 71% |
| Tiền sử điều trị NA | Chưa từng điều trị (Naive): 6% (11 BN) Đã từng điều trị (Experienced): 94% (165 BN) |
| Phương thức chuyển đổi sang TAF | Chuyển trực tiếp: 89% (157 BN, trong đó 138 từ TDF) Từng ngưng NA > 2 tháng: 5% (8 BN) |
| Lý do chính chỉ định TAF | Tổn thương/Nguy cơ thận: 54% (96 BN) Bệnh lý xương (Loãng/Giảm mật độ xương): 35% (61 BN) Kết hợp cả thận và xương: 11% (19 BN) |
| Tình trạng chức năng thận tại thời điểm bắt đầu TAF | eGFR < 50 mL/phút: 32% (56 BN) eGFR 50–59 mL/phút: 13.6% (24 BN) Phosphate huyết thanh < 2.5 mg/dL: 11% (19 BN) |
| Bệnh lý đồng mắc quan trọng | Tăng huyết áp: 50% | Đái tháo đường: 24% Thận nhân tạo chu kỳ: 6% | Ghép tạng: 4% |
| Phân tầng nguy cơ HCC (Thang điểm PAGE-B) | Nguy cơ thấp (<10): 7.4% (13 BN) Nguy cơ trung bình (10–17): 38% (67 BN) Nguy cơ cao (>17): 34% (60 BN) |
Phân tích chuyên sâu về khoảng cách giữa bằng chứng RCT và thực tế lâm sàng
Dữ liệu từ HERACLIS-TAF phác họa một bức tranh lâm sàng vô cùng thực tế nhưng cũng đầy phức tạp. Bệnh nhân CHB được kê đơn TAF trong đời thực không hề giống các đối tượng trong thử nghiệm RCT 108/110. Họ già hơn đáng kể (tuổi trung bình 64 so với khoảng 36–45 tuổi trong các RCT), đại đa số (94%) đã kinh qua nhiều phác đồ NA khác nhau và gánh chịu nhiều bệnh lý chuyển hóa đi kèm như tăng huyết áp (50%) và đái tháo đường (24%). Đây là những yếu tố độc lập đã biết làm gia tăng tốc độ suy giảm chức năng thận do xơ vữa mạch và tổn thương vi mạch.
"Nghiên cứu thực tế HERACLIS-TAF phản ánh chính xác thách thức của y học hiện đại: Khi thuốc mới bước ra khỏi khuôn mẫu khắt khe của thử nghiệm lâm sàng để đối mặt với những bệnh nhân cao tuổi, đa bệnh lý nền và đã tổn thương cơ quan đích. Sự hiệu quả không chỉ nằm ở chỉ số ức chế vi-rút, mà nằm ở việc bảo tồn chất lượng sống và sự an toàn lâu dài cho người bệnh."
Một phát hiện quan trọng khác là nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) ở nhóm bệnh nhân này. Thông qua thang điểm PAGE-B (dựa trên Tuổi, Giới tính và Cột mốc Tiểu cầu) — một công cụ đã được chuẩn hóa để dự đoán nguy cơ HCC ở bệnh nhân CHB điều trị bằng NA — có tới 72% bệnh nhân thuộc nhóm nguy cơ trung bình đến cao (PAGE-B ≥ 10). Điều này nhắc nhở các thầy thuốc lâm sàng rằng: Việc chuyển đổi sang TAF dù giúp cải thiện tính an toàn trên thận và xương nhưng không làm triệt tiêu nguy cơ HCC ở những bệnh nhân lớn tuổi đã có xơ hóa gan từ trước. Chiến lược tầm soát HCC định kỳ bằng siêu âm và AFP mỗi 6 tháng vẫn là bắt buộc không thể bỏ qua.
Khuyến cáo thay đổi thực hành cho bác sĩ lâm sàng
- Cá thể hóa chỉ định chuyển đổi TAF: Chủ động tầm soát chức năng thận (eGFR, Phosphate máu) và mật độ xương định kỳ ở tất cả bệnh nhân CHB đang dùng TDF, đặc biệt là nhóm bệnh nhân >60 tuổi hoặc có bệnh lý chuyển hóa đi kèm (tăng huyết áp, đái tháo đường). Chuyển sang TAF ngay khi có dấu hiệu suy giảm eGFR (<60 mL/phút) hoặc giảm mật độ xương.
- Bảo tồn theo dõi HCC nghiêm ngặt: Chuyển đổi sang TAF không đồng nghĩa với việc giảm bớt tần suất tầm soát HCC. Cần tính toán thang điểm PAGE-B cho tất cả bệnh nhân bắt đầu/chuyển đổi TAF để phân tầng nguy cơ và duy trì lịch tầm soát siêu âm + AFP đúng hạn.
- Quản lý toàn diện bệnh đồng mắc: Với 50% bệnh nhân có tăng huyết áp và 24% có đái tháo đường, việc kiểm soát tối ưu huyết áp và đường huyết đóng vai trò sống còn để bảo vệ cầu thận, phối hợp song hành với hiệu quả giảm độc tính thận của TAF.
- Theo dõi dài hạn dữ liệu thực tế: Tiếp tục theo dõi sát sao tiến triển eGFR và T-score của bệnh nhân sau khi chuyển đổi sang TAF trong đời thực để đánh giá khả năng hồi phục tổn thương thận/xương thứ phát do TDF gây ra trước đó.
Tài liệu tham khảo:
Papatheodoridis G, Mimidis K, Manolakopoulos S, et al. Real-world experience from tenofovir alafenamide use in chronic hepatitis B: an Hellenic multicenter real-life clinical study (HERACLIS-TAF). Journal of Hepatology. 2020;73(Suppl 1):S865. Abstract SAT427.