Điều trị viêm gan B mãn tính (CHB) trên những đối tượng bệnh nhân có tổn thương cơ quan đích như suy thận hoặc xơ gan tiến triển luôn là một bài toán lâm sàng hóc chuẩn. Việc sử dụng các thuốc ức chế sao chép ngược nucleos(t)ide thế hệ cũ như Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) hay Entecavir (ETV) thường đòi hỏi phải điều chỉnh liều lượng phức tạp theo độ thanh thải creatinine. Quan trọng hơn, TDF với nồng độ tenofovir tự do trong huyết tương cao có nguy cơ gây độc tính tích lũy trên tế bào ống thận gần và làm suy giảm mật độ khoáng xương (BMD) qua thời gian. Mặc dù Tenofovir Alafenamide (TAF) đã khẳng định được hiệu quả và tính an toàn vượt trội trong các nghiên cứu bản quyền pha 3, các dữ liệu lâm sàng thực tế trên nhóm bệnh nhân có suy thận nặng (bao gồm bệnh thận giai đoạn cuối phải lọc máu) hoặc suy gan tiến triển (Child-Turcotte-Pugh Class B/C) vẫn còn nhiều khoảng trống, đặc biệt là ở quần thể Châu Á. Nghiên cứu phân tích nhóm nhỏ tại Đài Loan trích từ thử nghiệm mở, đa trung tâm pha 2 (NCT03180619) ra đời nhằm đánh giá tính khả thi và độ an toàn khi chuyển đổi sang TAF ở nhóm bệnh nhân đặc biệt nguy cơ cao này.
Tối ưu hóa dược động học và nguyên lý hướng đích trực tiếp tại tế bào gan của TAF
Để hiểu tại sao TAF lại tạo ra bước đột phá vượt trội hơn so với TDF trên bệnh nhân suy gan và suy thận, chúng ta cần nhìn sâu vào bản chất cấu trúc phân tử và con đường chuyển hóa dược động học của hai tiền chất (prodrug) này. TDF khi vào cơ thể sẽ nhanh chóng bị thủy phân bởi các esterase huyết tương tạo thành tenofovir do tính ổn định trong huyết tương kém. Hậu quả là nồng độ tenofovir tự do lưu hành trong tuần hoàn ngoại vi đạt mức rất cao. Tenofovir tự do này được vận chuyển tích cực vào tế bào ống thận gần thông qua các transporter anion hữu cơ (OAT1 và OAT3), gây tổn thương ty thể, rối loạn chức năng ống thận gần (hội chứng Fanconi) và mất phosphat qua nước tiểu, kéo theo tình trạng tiêu xương và giảm mật độ khoáng xương nghiêm trọng.
Ngược lại, TAF có tính ổn định vượt trội trong huyết tương. Khi uống TAF 25 mg, đại bộ phận phân tử thuốc giữ nguyên cấu trúc phân tử lưu hành trong tuần hoàn và được vận chuyển chủ động vào bên trong tế bào gan nhờ các transporter OATP1B1 và OATP1B3. Tại tế bào gan, TAF được chuyển hóa nội bào bởi enzyme cathepsin A (CatA) để giải phóng tenofovir, sau đó phosphoryl hóa thành dạng hoạt tính tenofovir diphosphate có nồng độ cao gấp nhiều lần so với TDF. Nhờ cơ chế hướng đích chính xác này, liều TAF dùng lâm sàng chỉ bằng 1/10 liều TDF, giảm đến 90% nồng độ tenofovir tự do trong huyết tương. Nhờ đó, TAF tối thiểu hóa tác động bất lợi trên xương và thận, đồng thời không yêu cầu phải điều chỉnh liều lượng ở bệnh nhân suy thận (kể cả bệnh nhân chạy thận nhân tạo) hay bệnh nhân suy gan nhẹ đến nặng.
Dữ liệu lâm sàng và những phát hiện cốt lõi từ nghiên cứu tại Đài Loan
Phân tích nhóm nhỏ này bao gồm 33 bệnh nhân viêm gan B mãn tính đã được ức chế virus (HBV DNA <20 IU/mL) chuyển sang dùng TAF 25 mg/ngày duy nhất trong 96 tuần. Bệnh nhân được chia thành 2 phần chính: Phần A gồm nhóm suy thận trung bình - nặng (Cohort 1, n=13, eGFR 15–59 mL/min) và nhóm bệnh thận giai đoạn cuối đang chạy thận nhân tạo chu kỳ (Cohort 2, n=9, eGFR <15 mL/min); Phần B gồm nhóm suy gan (n=11, Child-Turcotte-Pugh Class B hoặc C, hoặc có tiền sử CTP ≥7). Trước khi chuyển đổi, đa số bệnh nhân đã từng điều trị bằng ETV (61.5% ở Cohort 1, 77.8% ở Cohort 2 và 54.5% ở Phần B) hoặc TDF.
Kết quả cho thấy 100% bệnh nhân còn theo dõi ở tuần 24 đạt mục tiêu ức chế vi-rút (HBV DNA <20 IU/mL). Đến tuần 96, 96% bệnh nhân tiếp tục duy trì đáp ứng vi-rút bền vững. Tỷ lệ bình thường hóa men gan ALT theo tiêu chuẩn AASLD duy trì ổn định ở nhóm suy thận (>75%) và đạt 36% - 64% ở nhóm suy gan. Mức độ xơ hóa gan (đánh giá qua FibroTest) và điểm số MELD/CTP ở nhóm suy gan không có sự biến động xấu, thậm chí có 1 bệnh nhân từ CTP Class B đã cải thiện lâm sàng trở về CTP Class A ở tuần 96.
| Đặc điểm / Tác động lâm sàng | Suy thận trung bình-nặng (Cohort 1, n=13) | Thận giai đoạn cuối / Lọc máu (Cohort 2, n=9) | Suy gan tiến triển (Phần B, n=11) |
|---|---|---|---|
| Tuổi trung bình (năm) | 59 (56, 71) | 45 (41, 58) | 55 (49, 63) |
| Tiền sử dùng ETV / TDF (%) | 61.5% / 38.5% | 77.8% / 11.1% | 54.5% / 54.5% |
| Duy trì HBV DNA <20 IU/mL (Tuần 96) | 100% | 100% | 90% (9/10) |
| Biến đổi eGFRCKD-EPI trung vị (mL/min/1.73m²) | +3 (-3, 8) | Không áp dụng | -2 (-5, -0.2) |
| Thay đổi trung bình BMD Cột sống thắt lưng (%) | +2% | +1% | +1% |
| Thay đổi trung bình BMD Xương hông (%) | Ổn định (0%) | Ổn định (0%) | +1% |
| Tác dụng phụ nghiêm trọng liên quan TAF | 0% | 0% | 0% |
Phân tích chuyên sâu và giá trị thực hành lâm sàng
Về mặt an toàn thận và xương, nghiên cứu cho thấy những xu hướng rất tích cực. Ở nhóm suy thận trung bình - nặng (Cohort 1), chỉ số eGFR không những không suy giảm mà còn có mức tăng trung vị nhẹ (+3 mL/min/1.73 m² theo CKD-EPI). Đồng thời, các chỉ số tổn thương ống thận gần như tỷ lệ Retinol-binding protein/Creatinine (RBP:Cr) và beta-2-microglobulin/Creatinine (β2M:Cr) trong nước tiểu đều giảm rõ rệt. Mật độ khoáng xương ở cột sống thắt lưng gia tăng trung bình từ 1% đến 2%, trong khi vùng xương hông duy trì ổn định hoặc cải thiện nhẹ. Điều này khẳng định việc ngừng TDF và chuyển sang TAF giúp thu hồi các tổn thương vi thể do tenofovir gây ra trên tế bào ống thận và xương.
"Điểm đặc sắc của phân tích tại Đài Loan so với nghiên cứu toàn cầu là đại đa số bệnh nhân chuyển sang TAF vốn đang điều trị bằng Entecavir chứ không chỉ TDF. Mặc dù Entecavir là một thuốc an toàn trên xương, việc chuyển đổi từ ETV sang TAF ở bệnh nhân suy thận vẫn ghi nhận sự ổn định tuyệt vời về chức năng thận và xương, loại bỏ hoàn toàn gánh nặng phải tính toán điều chỉnh liều ETV theo độ thanh thải creatinine."
Một lưu ý về mặt chuyển hóa: nghiên cứu ghi nhận mức tăng nhẹ nồng độ cholesterol toàn phần ở Cohort 1 (+23 mg/dL) và Phần B (+16 mg/dL). Tuy nhiên, hiện tượng này đã được chứng minh trong y văn là do việc ngưng TDF (vốn có đặc tính hạ lipid máu tự nhiên) chứ không phải do TAF gây độc tính chuyển hóa lipid trực tiếp. Sự biến động cân nặng là không đáng kể, phù hợp với đặc tính trung tính về cân nặng của TAF trên bệnh nhân viêm gan B.
Góc nhìn đúc kết cho bác sĩ lâm sàng
- Đơn giản hóa liều dùng: TAF 25 mg/ngày là phác đồ đơn liều an toàn, không cần điều chỉnh liều theo chức năng thận hay mức độ suy gan, bao gồm cả bệnh nhân chạy thận nhân tạo chu kỳ.
- Bảo vệ chức năng thận & xương: Đổi sang TAF giúp cải thiện hoặc bảo tồn eGFR, giảm các chỉ số chỉ thị tổn thương ống thận gần (RBP, β2M) và tăng mật độ khoáng xương cột sống/hông.
- An tâm chuyển đổi từ Entecavir: Việc chuyển đổi từ ETV sang TAF ở bệnh nhân tổn thương gan/thận giúp duy trì hiệu quả ức chế vi-rút tối ưu mà không lo ngại nguy cơ kháng thuốc hay phức tạp trong chia liều ETV.
- Theo dõi toàn diện: Bác sĩ nên chủ động kiểm tra bilan lipid máu sau khi ngưng TDF chuyển sang TAF để có chiến lược kiểm soát tim mạch phù hợp cho bệnh nhân lớn tuổi.
Tài liệu tham khảo:
Liu CJ, Lim YS, Chen CY, Chen CH, Huang YH, Lin CY, Lin CC, Yu ML, Abramov F, Yee LJ, Duan R, Flaherty JF, Su WW, Yang SS, Janssen HLA, Chuang WL. Switching to tenofovir alafenamide in virally-suppressed chronic hepatitis B patients with renal/hepatic impairment: Phase 2 study sub-analysis from Taiwan. Journal of the Formosan Medical Association. 2025. doi:10.1016/j.jfma.2025.07.023.