Trong thực hành lâm sàng nhãn khoa, việc nhận biết và quản lý các tác dụng phụ của thuốc toàn thân trên võng mạc là một nhiệm vụ quan trọng nhưng đầy thách thức. Rất nhiều bệnh nhân được điều trị các bệnh lý nội khoa mãn tính hoặc ung thư bằng các thuốc có nguy cơ gây độc cho tế bào thị giác, ngay cả khi được sử dụng ở liều lượng được coi là "an toàn". Mặc dù các biểu hiện lâm sàng của tổn thương võng mạc do thuốc có thể từ kín đáo đến trầm trọng, việc phát hiện sớm trước khi xảy ra tổn thương thị giác không thể hồi phục đóng vai trò quyết định đối với thị lực của bệnh nhân.
Sự ra đời của các công cụ chẩn đoán hình ảnh và thăm dò chức năng hiện đại như thị trường Humphrey 10-2, chụp cắt lớp vi tính độ phân giải cao (SD-OCT), chụp ảnh huỳnh quang đáy mắt (FAF) và điện võng mạc đa tiêu (mfERG) đã mở ra một kỷ nguyên mới trong việc tầm soát độc tính do thuốc. Tuy nhiên, việc áp dụng phác đồ tầm soát nào, vào thời điểm nào và xử trí ra sao khi xuất hiện dấu hiệu nhiễm độc vẫn đòi hỏi người bác sĩ phải hiểu rõ bản chất dược động học và cơ chế sinh lý bệnh của từng loại thuốc.
Cơ chế tổn thương võng mạc và dược động học của các thuốc toàn thân
Mỗi nhóm thuốc toàn thân tương tác với các cấu trúc võng mạc theo các cơ chế sinh lý bệnh hoàn toàn khác nhau, dẫn đến các biểu hiện lâm sàng đặc trưng. Hydroxychloroquine (Plaquenil), một thuốc điều trị bệnh lý mô liên kết, có khả năng tích tụ ưu tiên trong các tế bào biểu mô sắc tố võng mạc (RPE) và mô nạc hơn là tế bào mỡ. Vì vậy, việc tính liều lượng daily phải dựa trên trọng lượng cơ thể lý tưởng (ideal body weight) thay vì trọng lượng thực tế để tránh nguy cơ quá liều gây độc. Mặc dù Hydroxychloroquine ít qua hàng rào máu - võng mạc hơn Chloroquine nên tỷ lệ độc tính thấp hơn đáng kể, sự tích tụ lâu dài vẫn gây tổn hại tế bào RPE và thụ thể ánh sáng ở vùng hoàng điểm.
Trái lại, Thioridazine (Mellaril) – một thuốc chống loạn thần – là một trong những chất có độ độc cao nhất đối với võng mạc. Thuốc lắng đọng và tồn tại vĩnh viễn trong mô mắt ngay cả khi đã ngừng sử dụng, dẫn đến sự phá hủy từ từ biểu mô sắc tố võng mạc và mao mạch hắc mạc (choriocapillaris). Trong khi đó, Tamoxifen – một chất đối kháng estrogen dùng trong điều trị ung thư vú – ở liều cao gây ra sự lắng đọng các tinh thể màu vàng nhạt ở lớp sợi thần kinh/lớp plexiform trong vùng quanh hố thị giác (parafovea), có thể kèm theo phù hoàng điểm dạng nang (CME) hoặc gián đoạn lớp thụ thể ánh sáng.
Đối với các thuốc chế ức chế phosphodiesterase-5 (PDE-5) như Sildenafil (Viagra), tác dụng phụ trên mắt xuất phát từ phản ứng chéo (cross-reactivity) với enzym phosphodiesterase-6 (PDE-6) nằm ở các tế bào thụ thể ánh sáng của võng mạc, gây ra những rối loạn thị giác thoáng qua nhưng rõ rệt.
Đặc điểm lâm sàng và phương pháp tầm soát từng nhóm thuốc
Để tối ưu hóa việc quản lý bệnh nhân, việc phân loại thuốc, yếu tố nguy cơ, biểu hiện tổn thương và các xét nghiệm tầm soát được tóm tắt chi tiết trong bảng dưới đây:
| Tên thuốc | Yếu tố nguy cơ & Ngưỡng độc tính | Biểu hiện lâm sàng & Hình ảnh học | Phương pháp tầm soát khuyến cáo |
|---|---|---|---|
| Hydroxychloroquine (Plaquenil) | • Liều > 6.5 mg/kg/ngày (theo cân nặng lý tưởng) • Thời gian điều trị > 5 năm • Tuổi > 60, bệnh gan/thận, bệnh võng mạc có sẵn | • Tật ám điểm quanh tâm (paracentral scotoma) • Biến đổi sắc tố hoàng điểm (dạng Mắt bò/Bull's-eye) • Mỏng lớp võng mạc trong trên SD-OCT | • Đánh giá đáy mắt ban đầu • Thị trường Humphrey 10-2 • SD-OCT, FAF, mfERG • Lưu ý: Sắc giác không đủ nhạy |
| Thioridazine (Mellaril) | • Liều dùng > 800 mg/ngày gây độc nghiêm trọng • Thuốc tích tụ lâu dài trong mô mắt | • Giảm thị lực trung tâm, loạn sắc giác, quáng gà • Biến đổi sắc tố dạng hạt mịn tiến triển thành teo RPE và mao mạch hắc mạc diện rộng (nummular pattern) | • Chụp ảnh đáy mắt • Chụp mạch huỳnh quang (FA) • Ngừng thuốc ngay lập tức nếu phát hiện độc tính |
| Tamoxifen (Nolvadex) | • Độc tính cao ở liều 60 - 100 mg/ngày • Liều chuẩn ≤ 20 mg/ngày ít gặp (3% - 4% có tinh thể nếu dùng kéo dài) | • Tinh thể màu vàng nhạt vùng quanh hố thị giác • Vạt đục giác mạc dạng nan hoa (corneal verticillata) • Phù hoàng điểm dạng nang (CME) | • Chụp cắt lớp vi tính SD-OCT (phát hiện lắng đọng tăng phản xạ lớp plexiform trong và tổn thương thụ thể) |
| Sildenafil (Viagra) | • Có thể xuất hiện ngay ở liều thấp nhất (25 mg/ngày) do ức chế chéo PDE-6 | • Nhìn màu xanh lam (Bluish dyschromatopsia/Cyanopsia) • Nhìn thấy quầng sáng, tăng nhạy cảm ánh sáng (kéo dài vài phút đến vài giờ) | • Khai thác triệu chứng lâm sàng • Thường thoáng qua và tự hồi phục |
Phân tích chuyên sâu và những cạm bẫy trong chẩn đoán lâm sàng
Một trong những sai lầm phổ biến nhất trong thực hành lâm sàng là phụ thuộc vào kiểm tra sắc giác (color vision testing) hoặc lưới Amsler để tầm soát độc tính do Hydroxychloroquine. Các nghiên cứu đã chứng minh rằng kiểm tra sắc giác không đủ độ nhạy để phát hiện tổn thương ở giai đoạn sớm. Ngược lại, thị trường Humphrey 10-2 có khả năng phát hiện các khuyết tổn ám điểm quanh tâm (paracentral scotoma) trước khi các biến đổi trên đáy mắt có thể quan sát được bằng kính soi đáy mắt.
Bên cạnh đó, công nghệ SD-OCT hiện đại cho thấy dấu hiệu mỏng lớp võng mạc trong (inner retina thinning) và gián đoạn đường màng liên kết ngoài/lớp photoreceptor có thể xuất hiện trước khi tổn thương chức năng rõ rệt trên thị trường. Điện võng mạc đa tiêu (mfERG) cũng cung cấp một phương pháp khách quan tuyệt vời để ghi nhận tổn thương sớm và theo dõi sự phục hồi sau khi ngừng thuốc, mặc dù tính khả thi bị hạn chế do không phải trang thiết bị phổ cập tại mọi phòng khám.
"Đối với bệnh nhân sử dụng Tamoxifen, việc xuất hiện các tinh thể dạng lắng đọng ở hoàng điểm thường không gây suy giảm thị lực nghiêm trọng ngay lập tức. Trong nhiều trường hợp ung thư vú di căn, Tamoxifen là thuốc bắt buộc phải duy trì để bảo toàn tính mạng; do đó, nếu chức năng thị giác vẫn ổn định và không có phù hoàng điểm dạng nang (CME) tiến triển, bác sĩ nhãn khoa có thể tiếp tục theo dõi sát sao mà chưa nhất thiết phải yêu cầu dừng thuốc ung thư của bệnh nhân."
Đối với Thioridazine, cạm bẫy nguy hiểm nhất nằm ở chỗ tổn thương võng mạc có thể tiếp tục tiến triển nặng hơn trong nhiều năm ngay cả khi đã ngưng thuốc hoàn toàn. Nguyên nhân là do phân tử thuốc được lưu giữ vĩnh viễn trong cấu trúc mô mắt, tạo ra một nguồn giải phóng chậm liên tục gây độc cho RPE và mao mạch hắc mạc.
Khuyến nghị thực hành lâm sàng cho bác sĩ nhãn khoa
- Khảo sát cơ bản ban đầu (Baseline Examination): Luôn thực hiện khám đáy mắt giãn đồng tử, chụp ảnh màu đáy mắt và làm thị trường Humphrey 10-2 cho tất cả bệnh nhân bắt đầu điều trị Hydroxychloroquine hoặc các thuốc có nguy cơ cao.
- Tính liều chính xác: Khi tính liều Hydroxychloroquine cho bệnh nhân, bắt buộc sử dụng cân nặng lý tưởng (ideal body weight) để tránh nguy cơ quá liều, đặc biệt ở bệnh nhân béo phì. Liều an toàn là dưới 6.5 mg/kg/ngày.
- Phối hợp đa công cụ chẩn đoán: Kết hợp thị trường Humphrey 10-2 với SD-OCT và FAF trong tầm soát hàng năm đối với bệnh nhân dùng Hydroxychloroquine sau 5 năm điều trị (hoặc sớm hơn nếu có yếu tố nguy cơ như suy thận, lớn tuổi, bệnh võng mạc đi kèm).
- Cân nhắc giữa lợi ích điều trị và độc tính: Với Tamoxifen, nếu chỉ có đốm tinh thể đơn thuần mà không suy giảm thị lực hay phù hoàng điểm, có thể tiếp tục theo dõi sát; chỉ khuyến cáo dừng thuốc khi có bằng chứng rối loạn chức năng thị giác rõ rệt và đã thảo luận với bác sĩ ung bướu.
- Xử trí ngừng thuốc kịp thời: Khi xác định có độc tính võng mạc rõ ràng do Hydroxychloroquine hoặc Thioridazine, cần trao đổi ngay với bác sĩ kê đơn để ngưng thuốc, vì tổn thương do các thuốc này gây ra là không thể phục hồi.
Tài liệu tham khảo:
Mieler WF. Question 27: What Systemic Medications Require Periodic Fundus Evaluation, What Am I Looking For, and What Tests Do I Do? In: Fekrat S, Murchison AP, Garg SJ, eds. Curbside Consultation in Retina: 49 Clinical Questions. Slack Incorporated; 2008:101-104.