Trong thực hành nhãn khoa, đôi khi người thầy thuốc phải đối diện với những nghịch lý lâm sàng đầy thách thức: một bệnh nhân than phiền giảm thị lực tiến triển nhanh chóng, thị trường thu hẹp, quáng gà hoặc chớp sáng liên tục, nhưng khi soi đáy mắt ở giai đoạn sớm, cấu trúc võng mạc và gai thị lại gần như bình thường. Không ít trường hợp bị chẩn đoán nhầm thành viêm dây thần kinh thị giác hậu nhãn cầu, thoái hóa võng mạc không điển hình hay thậm chí là rối loạn thị giác chức năng (hysteria). Phải đến nhiều tháng, thậm chí nhiều năm sau, khi khối u nguyên phát toàn thân bộc lộ rầm rộ hoặc di căn xa, nguồn gốc thực sự của thảm họa thị giác mới được làm sáng tỏ.
Hội chứng cận ung thư tại mắt (Ocular paraneoplastic diseases) là một tập hợp các bệnh lý tổn thương cấu trúc nhãn cầu không do sự xâm lấn cơ học trực tiếp hay di căn của tế bào ác tính, mà sinh ra từ một đáp ứng miễn dịch tự phát chống lại chính mô mắt. Đáng chú ý, các triệu chứng thị giác có thể xuất hiện trước khi chẩn đoán ung thư, đồng thời tại thời điểm chẩn đoán, hoặc sau khi khối u đã được phát hiện; thậm chí một số trường hợp ổ ung thư nguyên phát không bao giờ được tìm thấy khi bệnh nhân còn sống. Việc giải mã các tín hiệu cận ung thư thông qua thăm khám tỉ mỉ, điện võng mạc (ERG) và phát hiện kháng thể kháng võng mạc có ý nghĩa quyết định, không chỉ cứu vãn thị lực còn lại mà còn định hướng cứu sống tính mạng của người bệnh.
Bản chất tự miễn và cơ chế tổn hại tế bào thị giác từ xa
Để hiểu căn nguyên của hội chứng cận ung thư, chúng ta cần phân tích hiện tượng bắt chước kháng nguyên (molecular mimicry) và biểu hiện dị vị của kháng nguyên. Tế bào khối u (như ung thư biểu mô tế bào nhỏ phế quản) biểu hiện bất thường các protein biệt hóa vốn chỉ hiện diện trong hệ thần kinh hoặc võng mạc. Hệ thống miễn dịch của cơ thể nhận diện những protein ngoại lai này trên khối u và sản sinh kháng thể nhằm tiêu diệt mầm mống ung thư. Tuy nhiên, các kháng thể và tế bào lympho gây độc này lại phản ứng chéo với chính các phân tử tương đồng trên tế bào cảm thụ quang, tế bào lưỡng cực hoặc tế bào hắc mạc khỏe mạnh.
Tùy thuộc vào kháng nguyên đích và cơ chế miễn dịch trung gian, bệnh cảnh lâm sàng được phân định thành các thể bệnh mang cơ chế sinh bệnh học đặc trưng:
- Bệnh võng mạc liên quan đến ung thư (CAR - Cancer-Associated Retinopathy): Kháng nguyên đích nổi tiếng nhất là recoverin (protein 26-kDa gắn canxi), ngoài ra còn có alpha-enolase, HSC70 (heat shock cognate protein 70) và kháng nguyên 65-kDa. Trong điều kiện sinh lý, recoverin điều hòa quá trình phosphoryl hóa rhodopsin phụ thuộc nồng độ ion canxi. Khi tự kháng thể kháng recoverin gắn vào tế bào que và tế bào nón, nó gây rối loạn dòng canxi nội bào, kích hoạt con đường chết theo chương trình (apoptosis) của tế bào thụ cảm quang, dẫn đến tổn thương đồng thời cả hai hệ thống que và nón trên diện rộng.
- Bệnh võng mạc liên quan đến u hắc tố (MAR - Melanoma-Associated Retinopathy): Khác với CAR, tự kháng thể lưu hành (thuộc lớp IgG) trong MAR tấn công chọn lọc vào tế bào lưỡng cực 'ON' (ON-bipolar cells) của võng mạc và tế bào Müller, làm gián đoạn quá trình dẫn truyền tín hiệu từ tế bào que sang tế bào lưỡng cực. Do tổn thương khu trú chủ yếu ở tầng giữa võng mạc mà bảo tồn tế bào que ban đầu, đáp ứng điện võng mạc sẽ biểu hiện dạng suy giảm sóng b trong khi sóng a vẫn bình thường.
- Tăng sinh tế bào hắc mạc lan tỏa hai mắt (BDUMP - Bilateral Diffuse Uveal Melanocytic Proliferation): Đây là một thể bệnh cận ung thư không hoàn toàn theo cơ chế kháng thể hủy hoại mô, mà là do khối u nguyên phát tiết ra các yếu tố kích thích tăng sinh oncogen hoặc nội tiết chưa rõ bản chất, kích hoạt sự phân chia lan tỏa của các tế bào nevus lành tính tiềm tàng trong màng bồ đào, niêm mạc và biểu bì da.
- Bệnh thần kinh thị giác cận ung thư và Opsoclonus: Tổn thương thị thần kinh thường đi kèm với viêm não - tủy - rễ thần kinh (encephalomyeloradiculopathy), liên quan đến kháng thể kháng CRMP-5 (CV2). Trong khi đó, hội chứng rung giật mắt giật cơ (Opsoclonus-Myoclonus) xuất phát từ thoái hóa tiểu não cận ung thư, nơi mà tổn thương thần kinh không do kháng thể trung gian mà chủ yếu do tế bào lympho T độc tính gây độc tế bào (CD8+ cytotoxic T cells) trực tiếp phá hủy nơ-ron Purkinje.
Bức tranh lâm sàng, điện sinh lý và phổ bệnh học cận ung thư mắt
Mỗi hội chứng cận ung thư tại mắt đều mang một dấu ấn lâm sàng và điện sinh lý đặc trưng. Sự khác biệt về triệu chứng khởi phát, hình ảnh đáy mắt và kết quả đo điện võng mạc (ERG) là chìa khóa để phân định từng thực thể riêng biệt.
| Đặc điểm | CAR | MAR | BDUMP |
|---|---|---|---|
| Triệu chứng khởi phát | Mất thị lực hai mắt tiến triển nhanh; chớp sáng lấp lánh (shimmering lights); quáng gà sớm. | Thị lực trung tâm bảo tồn; quáng gà cấp tính; chớp sáng nhấp nháy; ám điểm chu biên. | Mất thị lực hai mắt nặng nề, không đau; tổn thương sắc tố da hoặc niêm mạc rải rác. |
| Hình ảnh soi đáy mắt | Giai đoạn sớm bình thường; giai đoạn muộn co thắt mạch máu, teo hắc võng mạc, teo gai thị, tế bào dịch kính. | Phần lớn bình thường (44%); số ít co hẹp tiểu động mạch (30%), biến đổi RPE (28%), tế bào dịch kính (30%). | Nhiều ổ đỏ gồ hình tròn ở mức RPE; u hắc mạc sắc tố/không sắc tố; bong võng mạc thanh dịch; đục thủy tinh thể tiến triển nhanh. |
| Thị trường | Thu hẹp thị trường trung tâm trong vòng 20°; ám điểm trung tâm hoặc cận trung tâm. | Bảo tồn thị trường trung tâm giai đoạn đầu; khuyết tật/ám điểm cận trung tâm và chu biên. | Ám điểm trung tâm và cận trung tâm rộng; suy giảm toàn bộ thị trường. |
| Dạng sóng ERG | Dập tắt (extinguished) cả đáp ứng photopic (nón) và scotopic (que). | 'Negative ERG': Sóng a bình thường nhưng sóng b tiêu biến hoặc giảm sâu trong điều kiện thích nghi tối. | Sóng phẳng hoặc giảm biên độ trầm trọng cả hệ thống que và nón. |
| Khối u nguyên phát liên quan | Ung thư biểu mô tế bào nhỏ phổi (SCLC), ung thư phụ khoa, vú, bàng quang, tuyến tiền liệt. | U hắc tố da ác tính (Cutaneous melanoma); hiếm gặp hơn là u hắc tố màng bồ đào. | Ung thư phụ khoa (buồng trứng, tử cung, cổ tử cung), phổi, đại tràng, tụy, túi mật. |
| Tự kháng thể đích | Kháng recoverin, alpha-enolase, HSC70, 65-kDa. | Kháng thể chọn lọc tế bào lưỡng cực que 'ON' (IgG). | Chưa xác định được kháng thể đặc hiệu (nghi ngờ yếu tố sinh u thể dịch). |
| Tiên lượng thị giác | Rất kém, 47% bệnh nhân có thị lực tụt xuống dưới 20/200; đáp ứng steroid kém khi tế bào đã hoại tử. | Xấu dần theo thời gian; chỉ 4% trường hợp có cải thiện thị giác sau điều trị. | Rất xấu; mất thị lực không hồi phục; tử vong do ung thư tiềm ẩn trong vòng 12-24 tháng. |
Đối với Bệnh thần kinh thị giác cận ung thư, triệu chứng điển hình là giảm thị lực dưới cấp tính không đau ở một mắt rồi lan sang hai mắt trong vài tuần đến vài tháng, kèm ám điểm trung tâm hoặc co hẹp thị trường. Soi đáy mắt đa số bình thường hoặc có phù gai thị nhẹ. Dịch não tủy (CSF) thường ghi nhận tăng protein và lympho bào mức độ nhẹ đến vừa nhưng hoàn toàn không có tế bào ác tính. Đáng chú ý, ERG trong thể bệnh này hoàn toàn bình thường, giúp loại trừ các bệnh võng mạc cận ung thư.
Hội chứng Opsoclonus ("dancing eyes") thể hiện sự mất ức chế vận nhãn với các cử động giật nhanh, đa hướng, liên tục, liên hợp và không có khoảng nghỉ, thường đi kèm thất điều tiểu não. Bệnh hay gặp nhất trong ung thư phổi, u nguyên bào thần kinh (ở trẻ em) và ung thư vú, phụ khoa, mang dấu ấn của kháng thể chống nơ-ron như anti-Ri, anti-Yo hoặc anti-Hu.
Góc nhìn chuyên sâu: Cạm bẫy chẩn đoán và thách thức điều trị thực tế
Phân tích sâu vào các số liệu y văn cho thấy một nghịch lý lớn: trong khi MAR thường khởi phát sau khi u hắc tố đã được phát hiện và di căn xa (chỉ có 2 ca trong y văn xuất hiện trước chẩn đoán ung thư và 6 ca trước khi di căn), thì CAR và BDUMP lại xuất hiện trước khi chẩn đoán ung thư ở khoảng 50% số trường hợp. Điều này biến bác sĩ nhãn khoa trở thành người gác cổng đầu tiên phát hiện dấu vết ác tính toàn thân.
Một kết quả soi đáy mắt hoàn toàn bình thường không bao giờ đồng nghĩa với việc nhãn cầu không có tổn thương cấu trúc vi thể. Trong các hội chứng cận ung thư, điện võng mạc (ERG) luôn 'đi trước' đáy mắt lâm sàng nhiều tháng trời. Bỏ quên chỉ định ERG ở bệnh nhân có ám điểm và chớp sáng không rõ nguyên nhân chính là để lọt chiếc chìa khóa vàng mở cánh cửa chẩn đoán ung thư tiềm ẩn.
Về xét nghiệm miễn dịch, sự hiện diện của tự kháng thể là một chỉ dấu cực kỳ đắt giá nhưng cũng tiềm ẩn cạm bẫy. Tự kháng thể kháng recoverin với hiệu giá thấp (<1 : 1000) có thể tìm thấy ở khoảng 10% bệnh nhân ung thư không hề có triệu chứng thị giác trước hóa trị, và thậm chí ở cả người bị bệnh võng mạc không do ung thư. Do đó, việc chẩn đoán bắt buộc phải kết hợp bộ ba: triệu chứng cơ năng tiến triển + biến đổi điện sinh lý (ERG) đặc trưng + hiệu giá kháng thể cao.
Về mặt điều trị, việc loại bỏ khối u nguyên phát bằng phẫu thuật, xạ trị hay hóa trị thông thường gần như không có tác động đảo ngược đối với tổn thương võng mạc trong CAR và MAR, bởi vì một khi tế bào cảm thụ quang hay tế bào lưỡng cực đã bị kích hoạt quá trình apoptosis, tổn thương là vĩnh viễn. Meta-analysis trên các bệnh nhân MAR cho thấy chỉ có vỏn vẹn 4% có cải thiện thị lực hoặc cải thiện hình ảnh đáy mắt sau điều trị miễn dịch. Liệu pháp corticoid liều cao tĩnh mạch (methylprednisolone) hay IVIG chỉ cho kết quả tạm thời nếu can thiệp cực kỳ sớm khi kháng thể mới bắt đầu tăng sinh và tế bào que/nón chưa bị hoại tử.
Ngược lại, một điểm sáng hiếm hoi mang tính đối lập là Bệnh thần kinh thị giác cận ung thư và Opsoclonus: hai thực thể này lại đáp ứng rất ngoạn mục với việc điều trị triệt căn khối u nguyên phát kết hợp với corticosteroid và IVIG, với khả năng hồi phục thị lực và chức năng vận nhãn gần như hoàn toàn.
Chiến lược hành động lâm sàng cho bác sĩ nhãn khoa
- Cảnh giác cao độ trước các triệu chứng quang học bất thường: Đứng trước một bệnh nhân lớn tuổi phàn nàn về tình trạng chớp sáng lấp lánh (shimmering lights), quáng gà mới xuất hiện hoặc giảm thị lực tiến triển mà soi đáy mắt không tìm thấy tổn thương giải phẫu tương xứng, phải nghĩ ngay đến CAR hoặc MAR trước khi kết luận là bệnh lý chức năng.
- Chỉ định điện võng mạc (ERG) sớm và đúng quy chuẩn: ERG toàn trường là phương tiện cận lâm sàng quyết định. Dạng sóng dập tắt hoàn toàn cả photopic và scotopic hướng tới CAR; trong khi dạng 'negative ERG' (sóng a nguyên vẹn, sóng b biến mất trong điều kiện thích nghi tối) là bằng chứng không thể chối cãi của tổn thương tế bào lưỡng cực ON trong MAR hoặc ngộ độc vincristine.
- Tầm soát ung thư hệ thống khẩn cấp: Khi có nghi ngờ cận ung thư, việc tầm soát khối u nguyên phát phải được tiến hành ngay lập tức. Hãy ưu tiên chụp CT ngực độ phân giải cao để tìm ung thư biểu mô tế bào nhỏ phổi (đối với CAR, thần kinh thị giác, Opsoclonus), thăm khám da toàn thân tìm u hắc tố (đối với MAR), hoặc siêu âm - chụp cắt lớp vùng chậu - ổ bụng để tìm ung thư buồng trứng/tử cung/đại tràng (đối với BDUMP).
- Chạy đua với thời gian trong điều trị miễn dịch: Cửa sổ cơ hội để cứu vãn thị lực trong CAR và MAR là vô cùng hẹp. Cần cân nhắc chỉ định sớm methylprednisolone tĩnh mạch liều cao, IVIG hoặc huyết tương tách kháng thể (plasmapheresis) phối hợp với bác sĩ ung bướu để điều trị khối u nền, ngăn chặn quá trình apoptosis hàng loạt của các tế bào thị giác còn sót lại.
Tài liệu tham khảo:
Singh RP, Singh AD. Ocular paraneoplastic diseases. In: Singh AD, Damato BE, Pe'er J, Murphree AL, Perry JD, eds. Clinical Ophthalmic Oncology. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2007:378-384.