Trong kỷ nguyên y học chính xác, sự ra đời của các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (Immune Checkpoint Inhibitors - ICIs) đã cách mạng hóa phác đồ điều trị các bệnh lý ác tính, đặc biệt là ung thư hắc tố (melanoma) giai đoạn di căn. Bằng cách giải phóng "phanh" hệ miễn dịch, các thuốc này giúp tế bào T nhận diện và tiêu diệt tế bào ung thư hiệu quả hơn. Tuy nhiên, cái giá phải trả cho sự hoạt hóa miễn dịch mạnh mẽ này là các biến cố bất lợi liên quan đến miễn dịch (immune-related Adverse Events - irAEs), trong đó các biểu hiện tại mắt chiếm một tỷ lệ không nhỏ. Nhãn viêm màng bồ đào toàn bộ (panuveitis) kèm theo tình trạng hạ nhãn áp mạn tính và suy giảm thể mi là một trong những biến chứng nhãn khoa nghiêm trọng nhất, đe dọa trực tiếp đến thị lực và cấu trúc nhãn cầu của bệnh nhân.
Thực tế lâm sàng cho thấy, việc chẩn đoán và xử trí các ca bệnh này vô cùng phức tạp do biểu hiện của chúng thường chồng lấp với các hội chứng tự miễn kinh điển như hội chứng Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) hoặc nhãn viêm giao cảm (Sympathetic Ophthalmia). Sự xuất hiện của tình trạng hạ nhãn áp trơ với điều trị nội khoa đặt ra một bài toán hóc búa cho các nhà nhãn khoa: Làm thế nào để vừa kiểm soát phản ứng viêm hệ thống, vừa bảo tồn được áp lực nội nhãn nhằm ngăn ngừa nguy cơ teo nhãn cầu (phthisis bulbi)? Bài viết này sẽ phân tích sâu sắc ca lâm sàng điển hình của một bệnh nhân ung thư hắc tố di căn bị hạ nhãn áp mạn tính sau điều trị bằng Pembrolizumab, từ đó làm sáng tỏ cơ chế sinh lý bệnh và định hướng chiến lược can thiệp tối ưu.
Cơ chế tự miễn chéo và sinh lý bệnh của tình trạng suy thể mi
Để hiểu tại sao một thuốc điều trị ung thư toàn thân như Pembrolizumab (kháng thể đơn dòng kháng PD-1) lại có thể gây ra một đợt viêm màng bồ đào bùng phát dữ dội kèm hạ nhãn áp, chúng ta cần xem xét cơ chế tự miễn chéo. Tế bào hắc tố (melanocytes) không chỉ khu trú ở da mà còn hiện diện với mật độ cao ở màng bồ đào (uvea) và tai trong. Khi Pembrolizumab phong tỏa con đường PD-1/PD-L1, các tế bào T CD8+ được hoạt hóa không chỉ tấn công các tế bào melanoma ác tính mà còn nhắm vào các kháng nguyên chung trên tế bào hắc tố lành mạnh ở màng bồ đào. Sự tấn công này dẫn đến phản ứng viêm màng bồ đào toàn bộ hai mắt dữ dội, đi kèm với hiện tượng bạc lông mi, lông mày (poliosis) và rụng tóc - một biểu hiện tương tự như phản ứng tự miễn trong hội chứng VKH.
Tình trạng hạ nhãn áp mạn tính (chronic hypotony) trong bối cảnh này là hệ quả trực tiếp của hai cơ chế song hành:
- Suy giảm chức năng thể mi (Ciliary Body Shutdown): Phản ứng viêm nặng nề tại vùng thể mi làm giảm sản xuất thủy dịch một cách đột ngột.
- Bong thể mi (Ciliary Body Detachment): Sự tích tụ dịch viêm trong khoang trên hắc mạc (suprachoroidal space) dẫn đến bong thể mi và hắc mạc, tạo ra một vòng xoắn bệnh lý. Khi thể mi bị bong ra khỏi củng mạc, lực co kéo cơ học và sự giảm tưới máu càng làm trầm trọng thêm tình trạng giảm tiết thủy dịch.
Khi nhãn áp giảm xuống mức cực thấp (thường < 5 mmHg), nhãn cầu bị mất đi bộ khung nâng đỡ cơ học. Hệ quả là sự xuất hiện của bệnh lý hoàng điểm do hạ nhãn áp (hypotonus maculopathy), đặc trưng bởi các nếp gấp hắc mạc, phù hoàng điểm, phù gai thị và hiện tượng dịch chuyển khúc xạ viễn thị (hypermetropic shift) do trục nhãn cầu bị rút ngắn lại.
Bức tranh lâm sàng và hành trình can thiệp đa mô thức
Ca lâm sàng ghi nhận một bệnh nhân nam 73 tuổi, đang điều trị Pembrolizumab (2 mg/kg truyền tĩnh mạch mỗi 3 tuần) cho bệnh lý melanoma di căn, nhập viện vì mắt đỏ, đau và sợ ánh sáng cả hai mắt trong 3 tuần. Bệnh nhân có tiền sử đã phẫu thuật cắt dịch kính (PPV) điều trị bong võng mạc do rách (RRD) ở mắt phải (OD) 10 năm trước.
Dưới đây là bảng tóm tắt các thông số lâm sàng tại thời điểm thăm khám ban đầu và diễn tiến điều trị của bệnh nhân:
| Thông số / Đặc điểm | Mắt phải (OD) | Mắt trái (OS) |
|---|---|---|
| Thị lực ban đầu | 20/60 | 20/80 |
| Nhãn áp ban đầu (IOP) | 2 mmHg | 8 mmHg |
| Mi mắt / Lông mày | Bạc lông mi và lông mày (Poliosis) | Bạc lông mi và lông mày (Poliosis) |
| Tiền phòng & Thủy tinh thể | Tế bào 2+, Flare 3+; Đã đặt IOL | Tế bào 2+, Flare 3+; Dính bít đồng tử diện rộng; Thủy tinh thể trong |
| Dịch kính & Thể mi (trên OCT) | Tế bào dịch kính 2+; Bong thể mi | Tế bào dịch kính 2+; Bong thể mi |
| Đáy mắt | Dày/nếp gấp hắc mạc, phù hoàng điểm, phù gai thị | Dày/nếp gấp hắc mạc, phù hoàng điểm, phù gai thị |
| Đáp ứng sau Corticosteroid liều cao | Nhãn áp giảm sâu (0 - 2 mmHg), khúc xạ viễn thị hóa (+10.5 D) | Nhãn áp giảm sâu (0 - 2 mmHg), khúc xạ viễn thị hóa (+8.0 D) |
| Can thiệp ngoại khoa cứu vãn | Bơm dầu Silicone (SiO) nội nhãn | Phẫu thuật lấy TTT + Cắt dịch kính + Bơm dầu Silicone (SiO) |
| Nhãn áp và Thị lực cuối cùng | 8 - 10 mmHg; Thị lực 20/80 | 8 - 10 mmHg; Thị lực 20/80 |
Hành trình điều trị của bệnh nhân trải qua nhiều giai đoạn phức tạp. Ban đầu, việc ngừng Pembrolizumab và truyền tĩnh mạch Methylprednisolone 1000 mg/ngày trong 3-5 ngày, sau đó duy trì Prednisone uống liều cao (100 mg/ngày) kết hợp Corticosteroid nhỏ tại chỗ chỉ giúp kiểm soát một phần phản ứng viêm tiền phòng, nhưng hoàn toàn thất bại trong việc khôi phục nhãn áp. Nhãn áp hai mắt rơi vào trạng thái "đóng băng" ở mức 0 - 2 mmHg.
Trước tình trạng hạ nhãn áp trơ với Corticosteroid, một chiến lược điều trị bậc hai đã được thực hiện: Thử nghiệm bơm chất nhầy (OVD - Healon GV 1.4% sodium hyaluronate) vào tiền phòng kết hợp tiêm Triamcinolone acetonide cạnh nhãn cầu định kỳ mỗi tháng trong 3 tháng, đồng thời chuyển đổi sang thuốc ức chế miễn dịch hệ thống Mycophenolate mofetil (CellCept) để giảm liều Prednisone. Tuy nhiên, nhãn áp chỉ tăng tạm thời lên 4 mmHg rồi nhanh chóng sụt giảm.
Cuối cùng, giải pháp ngoại khoa triệt để đã được chỉ định nhằm cứu vãn cấu trúc nhãn cầu. Mắt trái (OS) được phẫu thuật lấy thủy tinh thể, cắt dịch kính qua pars plana (PPV) kết hợp bóc màng co kéo thể mi và bơm dầu Silicone (SiO) làm chất bít đặc (tamponade). Mắt phải (OD) do đã được cắt dịch kính trước đó nên chỉ cần can thiệp bơm dầu Silicone bổ sung. Sau phẫu thuật, nhãn áp hai mắt đã ổn định bền vững ở mức 8 - 10 mmHg, bảo tồn được thị lực hữu dụng 20/80 và ngăn chặn thành công nguy cơ teo nhãn cầu.
Biện luận lâm sàng và những cạm bẫy trong chẩn đoán phân biệt
Ca lâm sàng này là một minh chứng điển hình cho thấy ranh giới mong manh giữa các thực thể bệnh lý tự miễn tại mắt. Khi đối mặt với một bệnh nhân có biểu hiện viêm màng bồ đào toàn bộ hai mắt, kèm theo poliosis (bạc tóc/lông mi) và hạ nhãn áp nặng, người thầy thuốc rất dễ hướng tới chẩn đoán Hội chứng Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) hoặc Nhãn viêm giao cảm (Sympathetic Ophthalmia).
Tuy nhiên, việc phân tích kỹ lưỡng các chi tiết lâm sàng và cận lâm sàng sẽ giúp chúng ta lột trần bản chất vấn đề:
- Loại trừ VKH: Mặc dù bệnh nhân có tình trạng poliosis và viêm màng bồ đào hai mắt, nhưng việc thiếu vắng các triệu chứng thần kinh (đau đầu, cứng cổ, rối loạn thính giác) cùng với kết quả chụp mạch huỳnh quang võng mạc (FFA) không cho thấy hình ảnh rò rỉ thuốc đa ổ đặc trưng hay bong võng mạc thanh dịch đa ổ đã giúp loại trừ VKH một cách thuyết phục.
- Loại trừ Nhãn viêm giao cảm: Bệnh nhân từng có tiền sử phẫu thuật cắt dịch kính ở mắt phải (OD) 10 năm trước. Về lý thuyết, bất kỳ can thiệp ngoại khoa nào vào nhãn cầu cũng có thể kích hoạt nhãn viêm giao cảm ở mắt còn lại. Tuy nhiên, khoảng thời gian trì hoãn quá dài (10 năm) cùng với sự khởi phát đồng thời của tình trạng suy thể mi cực kỳ nghiêm trọng ở cả hai mắt ngay sau khi dùng Pembrolizumab là những bằng chứng chống lại giả thuyết này.
"Điểm mấu chốt trong ca lâm sàng này là sự nhận diện kịp thời vai trò của chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch. Đây không phải là một bệnh lý tự miễn nguyên phát, mà là một phản ứng viêm màng bồ đào thứ phát do thuốc (drug-induced uveitis) với mức độ hủy hoại thể mi vượt trội so với các thể viêm màng bồ đào thông thường."
Một khía cạnh quan trọng khác cần lưu ý là vai trò của dầu Silicone (Silicone Oil - SiO) trong điều trị hạ nhãn áp mạn tính. Khi thể mi đã bị teo hoặc xơ hóa không thể phục hồi (thường được xác định qua siêu âm biomicroscopy - UBM), không có một biện pháp nội khoa nào có thể kích thích sản xuất lại thủy dịch. Lúc này, dầu Silicone đóng vai trò như một chất chiếm chỗ cơ học vĩnh viễn trong buồng dịch kính, tạo ra một lực đẩy hướng tâm giúp duy trì hình dạng nhãn cầu, ngăn ngừa nếp gấp hắc mạc và bảo tồn cấu trúc giải phẫu học tối thiểu của mắt.
Thông điệp lâm sàng mang về
- Cảnh giác cao độ với irAEs nhãn khoa: Tất cả bệnh nhân ung thư đang điều trị bằng các thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (như Pembrolizumab, Nivolumab, Ipilimumab) cần được tầm soát nhãn khoa ngay khi xuất hiện các triệu chứng đỏ mắt, đau nhức hoặc giảm thị lực dù là nhỏ nhất.
- Chẩn đoán phân biệt hệ thống: Cần phân biệt rõ ràng viêm màng bồ đào do thuốc với hội chứng VKH và nhãn viêm giao cảm thông qua khai thác kỹ tiền sử dịch tễ, tiền sử chấn thương/phẫu thuật và thực hiện các chẩn đoán hình ảnh chuyên sâu (FFA, ICGA, OCT bán phần trước đánh giá thể mi).
- Can thiệp nội khoa sớm và mạnh mẽ: Khi phát hiện viêm màng bồ đào do ICI, cần phối hợp chặt chẽ với bác sĩ ung bướu để xem xét ngừng thuốc đích, đồng thời khởi trị ngay Corticosteroid liều cao đường toàn thân và tại chỗ để dập tắt phản ứng viêm trước khi tổn thương thể mi trở nên không đảo ngược.
- Vai trò cứu vãn của ngoại khoa: Trong trường hợp hạ nhãn áp mạn tính trơ với điều trị nội khoa, phẫu thuật cắt dịch kính giải phóng co kéo thể mi kết hợp bơm dầu Silicone nội nhãn là giải pháp tối ưu cuối cùng để bảo tồn nhãn cầu và duy trì thị lực hữu dụng cho bệnh nhân.
Tài liệu tham khảo:
Kaplan HJ. Chronic Hypotony with Metastatic Melanoma and Checkpoint Inhibitor. In: Sandhu HS, ed. Clinical Cases in Uveitis. Elsevier; 2021:327-331. doi:10.1016/B978-0-323-71313-9.00074-X