Trong thực hành nhãn khoa và ung bướu học mắt, việc phát hiện một tổn thương tăng sắc tố ở đáy mắt luôn đặt người thầy thuốc trước một ngã rẽ chẩn đoán đầy thách thức: đó là một biến dị bẩm sinh vô hại, một biểu hiện ngoài đại tràng mang tính sống còn của một hội chứng di truyền ác tính, hay là một khối u nội nhãn đe dọa trực tiếp đến thị lực và tính mạng? Lớp biểu mô sắc tố võng mạc (RPE) – một đơn lớp tế bào thần kinh ngoại bì với chức năng chuyển hóa tối quan trọng – là khởi nguồn của phổ bệnh lý khối u vô cùng đa dạng, từ phì đại bẩm sinh (CHRPE), u mô thừa (hamartoma) cho đến các u tuyến (adenoma) và ung thư biểu mô tuyến (adenocarcinoma).
Sự nhầm lẫn kinh điển nhất trên lâm sàng thường diễn ra ở hai thái cực: bỏ sót mối liên hệ mật thiết giữa các tổn thương đáy mắt với nguy cơ ung thư biểu mô tuyến đại trực tràng trong hội chứng đa polyp tuyến gia đình (FAP), hoặc nhầm lẫn tai hại giữa một u tuyến RPE hay u mô thừa kết hợp (CHR) với u hắc tố màng bồ đào (choroidal melanoma) hay u nguyên bào võng mạc (retinoblastoma), dẫn đến những can thiệp phẫu thuật hủy hoại nhãn cầu không đáng có. Nắm vững bản chất mô bệnh học, động học huỳnh quang và mối tương quan kiểu hình - kiểu gen của các tổn thương RPE chính là chìa khóa vàng giúp bác sĩ lâm sàng đưa ra quyết định chuẩn xác.
Bản chất sinh bệnh học và vi cấu trúc của tế bào biểu mô sắc tố võng mạc
Về mặt phôi thai học và mô học, tổn thương tăng sắc tố RPE không đơn thuần là sự gia tăng số lượng tế bào, mà bản chất bệnh học thay đổi tùy theo từng thực thể:
Ở tổn thương Phì đại bẩm sinh biểu mô sắc tố võng mạc (CHRPE) đơn độc thông thường, phân tích siêu cấu trúc cho thấy đây là một đơn lớp tế bào RPE bị phì đại rõ rệt, chứa đầy các hạt sắc tố melanin kích thước lớn nhưng lại hoàn toàn vắng bóng hạt lipofuscin. Sự thiếu hụt lipofuscin phản ánh tình trạng tế bào RPE bị suy giảm hoặc mất khả năng thực bào các đoạn ngoài của tế bào que và nón photoreceptor. Hậu quả thứ phát là sự thoái hóa của lớp thụ cảm thị giác bên trên, giải thích tại sao bệnh nhân lại có khuyết ám điểm tuyệt đối tương ứng trên thị trường dù tổn thương phẳng. Tại các vùng khuyết sắc tố (lacunae) xuất hiện theo thời gian, các tế bào RPE bị thoái hóa rụng đi (dropout), để lại khoảng trống được thay thế bởi mô tế bào thần kinh đệm (glial cells) nằm giữa màng Bruch và lớp RPE còn sót lại.
Ngược lại, các tổn thương sắc tố đáy mắt liên quan đến Hội chứng đa polyp tuyến gia đình (FAP / Gardner / Turcot) – được định danh chính xác là POFL (Pigmented Ocular Fundus Lesions) – có bản chất mô bệnh học hoàn toàn khác biệt. RPE ở bệnh nhân FAP biểu hiện bất thường lan tỏa chứ không chỉ giới hạn tại ổ sắc tố. Về mặt vi thể, POFL không dừng lại ở sự phì đại đơn thuần mà tiến triển thành 4 dạng tổn thương: từ đơn lớp RPE phì đại chứa macromelanosome và thể vùi đa màng, đến các gò tế bào RPE quá sản (hyperplasia) dày 2–3 lớp, các mảng dày 7–8 lớp tế bào, và thậm chí là các cấu trúc chiếm toàn bộ bề dày võng mạc mang dáng dấp của một hamartoma hoặc u tuyến (adenoma) RPE. Về mặt di truyền phân tử, gen APC (nằm trên nhiễm sắc thể 5q21-q22) đóng vai trò then chốt: các đột biến xảy ra ở exon 9 đến exon 15 sẽ biểu hiện kiểu hình POFL ở mắt, trong khi đột biến ở 8 exon đầu tiên chỉ gây polyp đại tràng đơn thuần.
Đối với U tuyến (Adenoma) và U biểu mô tuyến (Adenocarcinoma) RPE, tổn thương xuất phát từ sự tăng sinh thực sự của tế bào biểu mô sắc tố. Cấu trúc mô bệnh học đặc trưng bởi các tế bào đa diện có không bào sắp xếp theo dạng tuyến (glandular) hoặc dạng ống (tubular), xen kẽ mạng lưới vách liên kết giàu mạch máu và một màng đáy (basement membrane) rất dày, rõ nét. Tiêu chuẩn mô học để định danh adenocarcinoma là tình trạng nhân dị dạng (nuclear atypia) và xâm lấn mô xung quanh tại chỗ, tuy nhiên điều kỳ lạ là khối u này thực tế không có tiềm năng di căn xa.
Nhận diện lâm sàng và phân tầng chẩn đoán các khối u biểu mô sắc tố
Hình ảnh đáy mắt và các phương tiện chẩn đoán hình ảnh bổ trợ cung cấp những dấu hiệu chỉ điểm đặc trưng, giúp phân định rõ ràng các thể bệnh:
- CHRPE điển hình đơn độc: Tổn thương phẳng, sắc tố đen sẫm, bờ tròn hoặc có khía hình vỏ sò, thường khu trú ở vùng chu biên. Dấu hiệu kinh điển là quầng giảm sắc tố (halo) bao quanh và các vùng khuyết sắc tố dạng "đục lỗ" (lacunae) tiến triển chậm. Trên chụp mạch huỳnh quang (FA), tổn thương cản quang hoàn toàn huỳnh quang màng mạch bên dưới và không hề có rò rỉ thuốc.
- Dấu chân gấu (Bear tracks - Congenital grouped pigmentation): Tổn thương dạng cụm nhiều đốm dẹt nhỏ, phân bố theo góc phần tư hoặc một phân thùy đáy mắt, kích thước đốm tăng dần từ đỉnh (gần hoàng điểm) ra ngoại vi. Dạng này không có lacunae, thụ cảm thị giác bên trên bình thường và tuyệt đối không liên quan đến hội chứng FAP.
- POFLs trong FAP: Tổn thương có hình bầu dục, hình hạt cà phê hoặc giọt nước, thường có quầng sáng hoặc một "vệt đuôi khuyết sắc tố" (depigmented tail) kéo dài về phía sau. Tổn thương có xu hướng phân bố rải rác cả hai mắt và số lượng từ 4 tổn thương trở lên có giá trị chẩn đoán xác định bệnh lý di truyền đại trực tràng.
- U mô thừa kết hợp của võng mạc và RPE (CHR): Khối tổn thương màu xám đen, hơi gồ nhẹ, kết hợp giữa mô đệm tăng sinh, mạch máu ngoằn ngoèo và màng trước võng mạc co kéo làm biến dạng hoàng điểm hoặc gai thị. Bệnh lý này có mối liên hệ mật thiết với U xơ thần kinh type 2 (NF2).
| Đặc điểm phân biệt | CHRPE điển hình | POFLs (trong FAP) | U tuyến / Ung thư tuyến RPE | U hắc tố hắc mạc (Choroidal Melanoma) |
|---|---|---|---|---|
| Hình thái & Bờ | Phẳng, tròn/khía, bờ rõ nét | Phẳng, hình bầu dục, hạt cà phê, có vệt đuôi | Khối gồ dạng vòm, bờ nhô đứng đứng, phân định rõ | Khối gồ dạng vòm hoặc cây nấm, bờ không sắc nét |
| Màu sắc | Đen sẫm đồng nhất, có lacunae | Nâu đen, có quầng/đuôi giảm sắc | Đen đậm hoặc nâu đen | Nâu, xám hoặc vô sắc (amelanotic) |
| Tính chất hai mắt | Hầu hết một mắt (đơn độc) | Đa ổ, hai mắt (Bilateral) | Một mắt, đơn độc | Hầu như luôn một mắt, đơn độc |
| Mạch máu nuôi & Xuất tiết | Mạch võng mạc bình thường; hiếm khi tân mạch | Không có mạch nuôi riêng, không xuất tiết | Mạch máu võng mạc giãn nuôi u; xuất tiết cứng (lipid) rất phổ biến | Mạch máu nội u màng mạch; dịch thanh dịch, gần như không bao giờ có xuất tiết lipid |
| Siêu âm B-scan | Không nhô lên, âm vang phẳng | Không nhô lên, âm vang phẳng | Bờ dốc đứng, độ phản xạ nội u trung bình đến cao | Bờ thoải/dạng nấm, độ phản xạ nội u thấp đến trung bình |
| Liên quan toàn thân | Không có | Hội chứng Gardner, Turcot (K đại tràng 100%) | Không (hiếm khi phát triển từ CHRPE) | Nguy cơ di căn gan, phổi cao |
Những hiểu lầm kinh điển và cạm bẫy trong chẩn đoán chuyên sâu
Phân tích sâu vào các tài liệu ung thư nhãn khoa, chúng ta nhận thấy nhiều định kiến chẩn đoán cũ cần phải được xóa bỏ:
Thứ nhất là quan niệm "CHRPE có tăng kích thước tức là đã hóa ác". Các nghiên cứu theo dõi dọc thuần tập lớn chỉ ra rằng có tới gần 50% các tổn thương CHRPE đơn độc có sự lan rộng tối thiểu về đường kính đáy qua nhiều năm mà hoàn toàn không mang ý nghĩa ác tính hóa. Tuy nhiên, sự xuất hiện của một nốt sần nhô cao mới (nodule) trên bờ một mảng CHRPE lại là dấu hiệu chỉ điểm cho sự phát triển của u tuyến RPE thứ phát.
Thứ hai là cạm bẫy trong chẩn đoán FAP: Soi đáy mắt thông thường bằng kính soi trực tiếp hoặc đèn khe không dùng kính tiếp xúc có thể bỏ sót tới gấp 3 lần số lượng tổn thương POFL so với thực tế mô bệnh học. Các tổn thương cực nhỏ (< 0.1 đường kính gai thị - DD) nằm ở vùng chu biên gần các tĩnh mạch xoáy chỉ có thể phát hiện được bằng kính tiếp xúc ba mặt gương Goldman có giãn đồng tử tối đa.
"Xuất tiết lipid (hard exudates) quanh một khối u sắc tố nhô cao là chìa khóa sinh tử giúp loại trừ u hắc tố hắc mạc nguyên phát: u tuyến RPE kích thích sự rò rỉ huyết tương từ hệ mạch võng mạc tạo nên lắng đọng lipid dồi dào, điều mà u hắc tố màng bồ đào chưa điều trị gần như không bao giờ tạo ra."
Thứ ba, sự nhầm lẫn giữa U mô thừa kết hợp (CHR) và u nguyên bào võng mạc (RB) ở trẻ nhỏ hay u hắc tố ở người lớn từng dẫn đến nhiều ca khoét bỏ nhãn cầu oan uổng. Trên phim chụp cắt lớp quang học (OCT), CHR biểu hiện bằng tổn thương phản xạ cao ở lớp võng mạc trong kèm theo xóa mờ cấu trúc lớp võng mạc bên dưới và màng co kéo rõ rệt. Ngược lại, khối u màng mạch sẽ nâng đẩy toàn bộ lớp võng mạc còn nguyên vẹn kiến trúc lên trên.
Chiến lược hành động cho bác sĩ lâm sàng
- Tầm soát FAP ngay khi thấy từ 4 tổn thương POFL: Sự hiện diện của ≥ 4 tổn thương dạng POFL (đặc biệt khi phân bố hai mắt, hình bầu dục, có đuôi sáng) có độ nhạy 70–80% và độ đặc hiệu > 90% cho hội chứng FAP. Bắt buộc phải chuyển bệnh nhân đi khám chuyên khoa tiêu hóa để nội soi đại tràng và làm xét nghiệm di truyền (đột biến gen APC). Can thiệp cắt đại tràng dự phòng ở tuổi thanh thiếu niên là biện pháp cứu sống bệnh nhân trước khi ung thư hóa 100%.
- Khám chu biên bằng kính ba gương: Khi nghi ngờ hội chứng polyp di truyền, không được kết luận âm tính chỉ qua hình ảnh chụp đáy mắt góc hẹp thông thường. Phải soi chu biên tận ora serrata bằng kính 3 gương Goldmann hoặc kính phi cầu góc rộng.
- Cảnh giác với dấu hiệu xuất tiết lipid: Khi đứng trước một khối u hắc tố nhô cao, hãy tìm kỹ vòng xuất tiết cứng (hard exudates) và sự thông nối tuần hoàn võng mạc trên FA. Nếu có, hãy nghĩ ngay đến U tuyến RPE thay vì vội vàng chẩn đoán Melanosarcoma/Melanoma.
- Tầm soát Neurofibromatosis type 2 (NF2) ở bệnh nhân CHR: Khi chẩn đoán xác định một ca u mô thừa kết hợp của võng mạc và RPE (đặc biệt ở trẻ nhỏ có lác, giảm thị lực hoặc màng trước võng mạc), cần chỉ định chụp MRI sọ não tầm soát u bao dây thần kinh thính giác hai bên.
- Bảo tồn tối đa trong can thiệp: CHRPE và tổn thương dạng vết chân gấu là hoàn toàn lành tính, chỉ cần chụp ảnh lưu đáy mắt theo dõi định kỳ; phẫu thuật bóc màng trước võng mạc trong CHR cần cân nhắc hết sức thận trọng vì màng dính rất chặt vào mô thần kinh đệm tân sinh, nguy cơ rách võng mạc và mất thị lực tồn dư rất cao.
Tài liệu tham khảo:
Traboulsi EI, Heur M, Singh AD. Tumors of the retinal pigment epithelium. In: Singh AD, Damato BE, Pe'er J, Murphree AL, Perry JD, eds. Clinical Ophthalmic Oncology. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2007:358-365.