Trong kỷ nguyên y học cá thể hóa, sự ra đời của các liệu pháp điều trị trúng đích đã mang lại cuộc sống mới cho bệnh nhân ung thư, đặc biệt là ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến gen ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase). Tuy nhiên, đi kèm với những bước tiến vượt bậc về thời gian sống thêm là sự xuất hiện của các tác dụng phụ độc đáo và ít được biết đến trên các cơ quan đích, trong đó có mắt. Đối với các bác sĩ nhãn khoa lâm sàng, việc tiếp cận một bệnh nhân có triệu chứng thị giác mơ hồ nhưng thực thể lại hoàn toàn bình thường trên lâm sàng luôn là một thách thức lớn. Sự thiếu hụt các hướng dẫn sàng lọc chuẩn hóa đối với nhóm thuốc mới này dễ dẫn đến việc bỏ sót chẩn đoán hoặc quy kết sai lệch nguyên nhân, ảnh hưởng nghiêm trọng đến chất lượng sống của người bệnh.
Cơ chế sinh lý bệnh: Khi thuốc ức chế ALK can thiệp vào tín hiệu thị giác
Để hiểu tại sao các thuốc ức chế ALK như crizotinib hay ceritinib lại gây ra các triệu chứng chớp sáng (photopsias) mạn tính và giảm thích ứng tối (nyctalopia), chúng ta cần đi sâu vào sinh lý học võng mạc. Thụ thể ALK không chỉ biểu hiện ở các tế bào khối u mà còn hiện diện tự nhiên trong các tế bào hạch võng mạc (retinal ganglion cells) và các lớp tế bào thần kinh khác của võng mạc. Khi các chất ức chế ALK đi qua hàng rào máu - võng mạc, chúng vô tình can thiệp vào con đường truyền tín hiệu nội bào cần thiết cho sự dẫn truyền synap bình thường.
Các nghiên cứu thực nghiệm đã chỉ ra rằng crizotinib làm giảm biên độ của sóng b (b-wave) trên điện võng mạc (ERG) trong quá trình thích ứng tối. Sóng b phản ánh hoạt động của các tế bào lưỡng cực (bipolar cells) và tế bào Muller sau khi nhận tín hiệu từ các tế bào cảm thụ ánh sáng (photoreceptors). Sự suy giảm này tạo ra một trạng thái "nhiễu tín hiệu" tạm thời, khiến vỏ não thị giác diễn giải các tín hiệu bất thường này thành hiện tượng chớp sáng liên tục, tương tự như hiện tượng "nhiễu sóng tivi" (television static) mà bệnh nhân thường mô tả.
Hành trình chẩn đoán hình ảnh đa phương thức và diễn tiến lâm sàng
Ca lâm sàng điển hình ghi nhận một bệnh nhân nữ 65 tuổi, có tiền sử ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn não đã ổn định, đến khám vì tình trạng chớp sáng hai bên kéo dài 5 năm. Khám lâm sàng ban đầu cho thấy thị lực chỉnh kính tối đa (BCVA) đạt 20/20 ở cả hai mắt, nhãn áp bình thường và đáy mắt hoàn toàn không có tổn thương thực thể đáng kể nào (không xuất huyết, không phù hoàng điểm, không có ổ di căn hắc võng mạc).
Chỉ khi tiến hành các thăm dò cận lâm sàng chuyên sâu bằng hình ảnh học đa phương thức, các tổn thương vi cấu trúc mới dần được hé lộ:
- Chụp cắt lớp quang học (SD-OCT): Phát hiện tình trạng teo mỏng lớp võng mạc ngoài vùng cạnh hoàng điểm (parafoveal outer retinal attenuation), đặc biệt là sự tổn thương rõ rệt của vùng ellipsoid (ellipsoid zone) và lớp nhân ngoài (outer nuclear layer) ở cả hai mắt.
- Chụp mạch huỳnh quang cắt lớp (OCTA): Hoàn toàn bình thường, không ghi nhận vùng khuyết tưới máu hay tân mạch bất thường.
- Điện võng mạc (ERG): Ghi nhận sự suy giảm đáp ứng hỗn hợp tế bào que/nón, đặc biệt là giảm biên độ sóng b ở trạng thái thích ứng tối, khẳng định có sự rối loạn chức năng tế bào võng mạc lan tỏa.
| Thời điểm đánh giá | Triệu chứng cơ năng | Hình ảnh SD-OCT | Kết quả Điện võng mạc (ERG) | Xử trí lâm sàng |
|---|---|---|---|---|
| Ban đầu (Đang dùng ALK-i) | Chớp sáng liên tục ("nhiễu tivi"), giảm thích ứng tối nhẹ | Teo mỏng võng mạc ngoài cạnh hoàng điểm, mất vùng ellipsoid | Giảm biên độ sóng b thích ứng tối, giảm đáp ứng tế bào nón | Hội chẩn ung bướu, ngừng thuốc ức chế ALK |
| 1 năm sau ngừng thuốc | Cải thiện gần như hoàn toàn triệu chứng chớp sáng | Không thay đổi (tổn thương vùng ellipsoid vẫn tồn tại) | Bình thường hóa hoàn toàn các sóng điện sinh lý | Theo dõi định kỳ mỗi 3 - 4 tháng |
| 2 năm sau ngừng thuốc | Thị lực ổn định, không còn chớp sáng cơ năng | Tổn thương cấu trúc võng mạc ngoài không tiến triển thêm | Duy trì kết quả điện sinh lý bình thường | Chuyển sang theo dõi định kỳ mỗi 6 tháng |
Phân tích chuyên sâu: Sự bất tương hợp giữa cấu trúc và chức năng
Một trong những phát hiện thú vị và mang tính giáo dục cao nhất từ ca lâm sàng này chính là sự bất tương hợp (mismatch) giữa sự phục hồi chức năng và sự toàn vẹn cấu trúc võng mạc. Sau khi ngừng thuốc ức chế ALK, các triệu chứng cơ năng của bệnh nhân biến mất và kết quả ERG trở về hoàn toàn bình thường. Tuy nhiên, hình ảnh SD-OCT sau 2 năm vẫn ghi nhận tình trạng teo mỏng võng mạc ngoài và mất vùng ellipsoid không hề cải thiện.
"Hiện tượng này gợi ý rằng độc tính của thuốc ức chế ALK ban đầu gây ra một sự phong tỏa chức năng (functional blockade) hơn là hủy hoại tế bào không thể đảo ngược ngay lập tức. Khi ngừng thuốc, các synap thần kinh tái thiết lập hoạt động bình thường, giúp khôi phục tín hiệu điện sinh lý và triệt tiêu triệu chứng chớp sáng, mặc dù các tổn thương giải phẫu vi thể ở mức độ tế bào cảm thụ ánh sáng đã bị định hình và không thể tái tạo."
Bên cạnh đó, việc chẩn đoán phân biệt với Bệnh võng mạc liên quan đến ung thư (Cancer-Associated Retinopathy - CAR) là vô cùng quan trọng. CAR là một hội chứng cận ung thư tự miễn, thường gặp ở bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ, gây ra bởi các kháng thể kháng võng mạc (như kháng thể kháng recoverin). Khác với độc tính do thuốc, CAR thường tiến triển nhanh, không tự phục hồi khi ngừng thuốc điều trị ung thư và đòi hỏi liệu pháp ức chế miễn dịch hệ thống.
Bài học lâm sàng dành cho bác sĩ nhãn khoa
- Cảnh giác với tiền sử dùng thuốc: Luôn khai thác kỹ tiền sử sử dụng các thuốc điều trị ung thư thế hệ mới (đặc biệt là các thuốc ức chế ALK như crizotinib, ceritinib) ở những bệnh nhân có triệu chứng thị giác mơ hồ như chớp sáng hoặc nhìn mờ dạng "nhiễu sóng".
- Chỉ định cận lâm sàng đúng đích: Đừng vội kết luận mắt bình thường chỉ dựa vào thị lực 20/20 và soi đáy mắt không tổn thương. Hãy chỉ định SD-OCT để khảo sát vùng võng mạc ngoài và Điện võng mạc (ERG) để đánh giá chức năng tế bào võng mạc khi nghi ngờ độc tính do thuốc.
- Phối hợp đa chuyên khoa chặt chẽ: Quyết định ngừng hoặc thay đổi thuốc hóa trị/nhắm trúng đích cần có sự thảo luận kỹ lưỡng giữa bác sĩ nhãn khoa và bác sĩ ung bướu, cân nhắc giữa lợi ích sống còn của việc kiểm soát ung thư và nguy cơ tổn hại thị lực vĩnh viễn.
- Kế hoạch theo dõi dài hạn: Do chưa có hướng dẫn đồng thuận chính thức, bệnh nhân nghi ngờ nhiễm độc võng mạc do thuốc ức chế ALK nên được theo dõi sát mỗi 3 - 4 tháng trong giai đoạn đầu sau ngừng thuốc, và giãn cách ra mỗi 6 tháng khi tình trạng lâm sàng đã đi vào ổn định.
Tài liệu tham khảo:
J.D. Wilgucki, Jennifer I. Lim. (2025). Bilateral Chronic Photopsias in a Woman. In: Clinical Cases in Medical Retina, Chapter 57, pp. 350-356.